Липримар, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

Липримар, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

Аторвастатин

— селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, включая холестерин, синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 до 80 мг снижает содержание общего холестерина на 30–46%, Хс-ЛПНП — на 41–61 %, аполипопротеина-В — на 34–50 % и ТГ — на 14–33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП.

У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина-липопротеидов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по Фредериксону среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10–80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1–8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29–44 % и 37–55 % соответственно.

Липримар® в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показатель смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%. У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП Липримар® вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, вне зависимости от пола, возраста пациента).

Снижение содержания в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 нед после начала терапии, достигает максимума через 4 нед и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В англо-скандинавском исследовании сердечно-сосудистых осложнений (липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA) эффекта аторвастатина на смертельные и несмертельные исходы ИБС установлено, что эффект терапии аторвастатином в дозе 10 мг существенно превышал эффект применения плацебо, в связи с чем было принято решение о досрочном прекращении исследования через 3,3 года вместо предполагаемых 5 лет.

Аторвастатин достоверно снижал риск развития следующих осложнений (см. таблицу 1).

Таблица 1

Существенного снижения показателей общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.

Сахарный диабет

В объединенном исследовании эффекта аторвастатина на смертельные и несмертельные исходы сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете типа 2 (CARDS) показано, что терапия аторвастатином снижала риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходного уровня Хс-ЛПНП (см. таблицу 2).

Таблица 2

Атеросклероз

В исследовании обратного развития коронарного атеросклероза при интенсивной липидоснижающей терапии (REVERSAL) аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов с ИБС установлено, что среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий эффективности) с начала исследования составило 0,4%.

Рецидивирующий инсульт

В программе интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL) было установлено, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшал риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе, на 15% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижался риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечалось во всех группах кроме той, куда вошли пациенты с первичным или рецидивирующим геморрагическим инсультом (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо).

Геморрагический инсульт

У пациентов, получавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота развития геморрагического или ишемического инсульта (265 против 311) или ИБС (123 против 204) была меньше, чем в контрольной группе.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В Новом целевом исследовании (TNT), сравнивали эффект аторвастатина в дозах 80 и 10 мг/сут на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с клинически подтвержденной ИБС. Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижал развитие следующих осложнений (см. таблицу 3).

Таблица 3

Липримар

Синтетический гиполипидемический препарат. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также содержание Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение уровня Хс-ЛПВП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает уровень Хс-ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает уровень общего холестерина на 30-46%, Хс-ЛПНП — на 41-61%, апо-В — на 34-50% и ТГ — на 14-33%. Результаты лечения сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает содержание холестерина липопротеинов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения уровня Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Липримар® в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, — на 26%. У пациентов с различными исходными уровнями Хс-ЛПНП Липримар® вызывает снижение риска ишемических осложнений и смерти (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте младше и старше 65 лет).

Снижение содержания в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В Англо-Скандинавском исследовании сердечно-сосудистых осложнений, липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA), влияния аторвастатина на смертельные и несмертельные исходы ИБС установлено, что эффект терапии аторвастатином в дозе 10 мг существенно превышал эффект применения плацебо, в связи с чем было принято решение о досрочном прекращении исследования через 3.3 года вместо предполагаемых 5 лет.

Аторвастатин достоверно снижал развитие следующих осложнений:

Существенного снижения показателей общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции.

Сахарный диабет

В объединенном исследовании влияния аторвастатина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (CARDS) на смертельные и несмертельные исходы сердечно-сосудистых заболеваний показано, что терапия аторвастатином вне зависимости от пола, возраста пациента или исходного уровня Хс-ЛПНП снижала риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений:

Атеросклероз

В исследовании обратного развития коронарного атеросклероза при интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL) аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов с ИБС установлено, что среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий эффективности) с начала исследования составило 0.4%.

Рецидивирующий инсульт

В программе интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL) было установлено, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшал риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку без ИБС в анамнезе на 15%, по сравнению с плацебо. При этом значительно снижался риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечалась во всех группах кроме той, куда вошли пациенты с первичным или рецидивирующим геморрагическим инсультом (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо).

Геморрагический инсульт

У пациентов, получавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота развития геморрагического или ишемического инсульта (265 против 311) или ИБС (123 против 204) была меньше, чем в контрольной группе.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В трактовке к Новому Целевому Исследованию (TNT) сравнивали влияние аторвастатина в дозах 80 мг/сут и 10 мг/сут на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с клинически подтвержденной ИБС.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижал развитие следующих осложнений:

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь; Cmax достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень. Пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы — не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы обусловлено активностью циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3А4; в связи с этим существенное влияние аторвастатина на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3А4 маловероятно.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы аторвастатина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличаются (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его действие на показатели липидного обмена. В связи с этим изменения дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы.

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (Cmax и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Липримар® (Liprimar®)

Со стороны нервной системы:

> 1%
—
бессонница, головокружение; < 1% — головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств:

< 1% — амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

> 1% — боль в груди; < 1% — сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения:

< 1% — анемия, лимфоаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы:

> 1% — бронхит, ринит; < 1% — пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы:

> 1% — тошнота; < 1% — изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы:

> 1% — артрит; < 1% — судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны мочеполовой системы:

> 1% — урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% — дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции:

> 1% — алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Со стороны эндокринной системы:

< 1% — гинекомастия, мастодиния.

Со стороны обмена веществ:

< 1% — увеличение массы тела, обострение подагры.

Аллергические реакции:

< 1% — кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко — крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели:

< 1% — гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.