Астения означает слабость, возникающую при отсутствии нагрузок, длительно продолжающуюся и не проходящую даже после длительного отдыха. Главным отличием астении от физиологической усталости являются неэффективность сна и хроническое течение. В зарубежной литературе для обозначения астении иногда используется понятие «синдром хронической усталости».
Жалобы на астению предъявляет каждый пятый (10-25%) пациент, обращающийся за медицинской помощью [1]. Во многих случаях удается установить связь астении с воздействием патогенных биологических или психологических факторов. В частности, астения является характерной жалобой пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (хроническая недостаточность мозгового кровообращения, посттравматическая энцефалопатия и др.) [1-3]. Такие больные особенно подвержены быстрому психическому истощению. Назначение ноотропных препаратов, нормализуя обменные процессы в центральной нервной системе, улучшает самочувствие таких пациентов.
Во многих случаях астения сопровождается легкими и умеренными когнитивными нарушениями, вегетативной дисфункцией, эмоциональными нарушениями вплоть до выраженной депрессии и тревоги. Так, было показано, что у 28% пациентов с длительно (более 6 мес) текущей астенией развивается выраженный тревожно-депрессивный синдром [3]. По данным одного из многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований [4], цитофлавин не только снижал выраженность астении у больных с астеноневротическим синдромом на фоне хронической ишемии головного мозга, но и улучшал когнитивные функции и качество жизни.
По данным исследования Д.И. Ласеева и О.В. Диковой [5], цитофлавин оказывал положительное влияние на эмоциональное состояние у пациентов с экземой. В нашем предыдущем исследовании [6] мы также наблюдали более выраженную положительную динамику у женщин с депрессией на фоне органического заболевания головного мозга, получавших цитофлавин в качестве дополнительной терапии, по сравнению с контрольной группой (исследование готовится к публикации). Кроме того, в этой же группе пациентов мы наблюдали под влиянием цитофлавина нормализацию вегетативных расстройств.
Цитофлавин производства ООО НТФФ «ПОЛИСАН» включает янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид и рибофлавин, которые являются важными составляющими нормальных метаболических процессов в головном мозге. Препарат хорошо переносится и применяется при энцефалопатиях разного генеза (токсическая, постгипоксическая), при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения [7, 8]. При острых состояниях цитофлавин применяется внутривенно капельно, а при хронических заболеваниях назначается в таблетированной форме по 2 таблетки 2 раза в день курсом не менее 25 дней [3].
Цель исследования — изучение влияния цитофлавина в качестве дополнительной терапии у пациентов с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством.
Материал и методы
Настоящее исследование было наблюдательным.
В исследование были включены 100 пациентов, 49 мужчин и 51 женщина, с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством (F06.6 по МКБ-10), проходившие стационарное лечение в Научно-практическом центре психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы в 2012-2013 гг.
Критериями включения в исследование являлись: выраженные астенические расстройства (75 и более баллов по шкале астенического состояния) длительностью не менее 3 мес как основная причина обращения за медицинской помощью; развитие астенического состояния на фоне органического заболевания головного мозга вследствие выраженной перинатальной патологии с задержкой развития, хронической недостаточности церебрального кровообращения или черепно-мозговой травмы; возраст старше 25 лет и моложе 60 лет; полное среднее или высшее образование; отсутствие нейрометаболической терапии на протяжении 3 мес перед исследованием. Критериями исключения являлись: психотические расстройства или суицидальные намерения; некоррегируемые нарушения зрения или слуха; серьезные неврологические или соматические заболевания; алкоголизм или наркомания; беременность; анамнестические данные об аллергических реакциях или гиперчувствительности к цитофлавину.
Все пациенты были разделены на две группы — основную и контрольную по 50 человек в каждой. Пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали цитофлавин.
Цитофлавин назначался дважды в сутки по 2 таблетки. Длительность терапии составляла 3-4 нед. Пациенты контрольной группы получали только базисную терапию. Базисная терапия включала антидепрессанты, сосудистые препараты, в некоторых случаях препараты с седативным и/или нейролептическим эффектами. Все пациенты консультировались психологами и психотерапевтами, проходили курсы гидро- и электрофизиопроцедур, получали массаж воротниковой зоны, занимались лечебной физкультурой.
Переносимость цитофлавина оценивалась по данным о побочных эффектах в двух группах пациентов.
Всем пациентам проводилась ЭЭГ для контроля высокоамплитудной пароксизмальной τ-активности в центральных отведениях или наличия эпилептической активности головного мозга.
Влияние цитофлавина на симптомы заболевания оценивалось по динамике показателей астении, результатам выполнения когнитивных проб, изменениям уровня депрессии, тревоги, вегетативных расстройств и качества жизни после курса лечения по сравнению с состоянием пациентов в первые дни пребывания в стационаре в зависимости от приема цитофлавина.
Выраженность симптомов астении оценивалась с использованием опросника астенического состояния. Методика была разработана Л.Д. Малковой и адаптирована Т.Г. Чертовой на базе данных клинико-психологических наблюдений и опросника MMPI. Опросник содержит 30 вопросов, ответы на которые ранжируются от 1 балла (нет, неверно) до 4 баллов (совершенно верно). Показатель 51-74 балла трактуется как слабо выраженная астения, 75-100 баллов — умеренная астения, 101-120 баллов — выраженная астения.
Выраженность депрессии и тревоги оценивали с использованием госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также с помощью опросника депрессии Бека [9]. Госпитальная шкала состоит из 14 пунктов, 7 из которых оценивают симптомы депрессии и 7 — тревоги. Опросник Бека состоит из 21 пункта, оценивающих симптомы депрессии.
Вегетативные нарушения оценивались с использованием шкалы вегетативных нарушений [10]. Шкала состоит из 2 частей. Подшкала объективных вегетативных расстройств состоит из 13 пунктов и заполняется врачом. Подшкала субъективных вегетативных расстройств состоит из 11 пунктов и заполняется пациентом.
Когнитивные функции исследовались с использованием монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа) [11]. Шкала состоит из 12 заданий, оценивающих внимание и концентрацию, память, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, речевые функции. Максимальное количество баллов — 30.
Качество жизни оценивалось с использованием опросника SF-36 (36-item short form Health Survey) [1, 12]. Опросник содержит 36 пунктов, на основе которых формируются 8 подшкал: физическое функционирование, ролевые ограничения вследствие физических проблем, физические боли, общее здоровье, энергичность, социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем, психическое здоровье.
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ SPSS17. Оценка динамики психологических и других показателей проводилась с помощью теста Repeated measures ANOVA, в котором группирующим фактором являлось наличие или отсутствие терапии цитофлавином. Поскольку в предыдущем исследовании мы выявили различия в выраженности эффекта цитофлавина у мужчин и женщин [6], в настоящей работе мы включали в анализ пол как второй группирующий фактор. При наличии межгрупповых различий при тестировании базовый уровень выполнения теста также включался в анализ в качестве ковариаты.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% взрослых жителей планеты употребляют алкогольные напитки. При этом около 10% мужчин и 3-5% женщин употребляют алкоголь ежедневно. Поскольку чрезмерное употребление алкоголя вызывает многочисленные нарушения в работе практически всех органов и систем организма, приводят к возникновению полиорганной патологии, не удивительно, что в большинстве стран мира болезни, связанные с употреблением алкоголя, находятся на 3-4-м месте среди причин смерти [2, 9]. Актуальна проблема алкогольной зависимости и для Украины, где только на диспансерном наркологическом учете на 01.01.07 состояли 628 379 человек, или 1344,1 пациентов на 100 000 населения [5].
Синдром зависимости от алкоголя — это состояние, вызванное хронической интоксикацией. Не случайно лечение таких больных начинается с ликвидации метаболических последствий длительного воздействия этанола на организм. В связи с этим привлекает к себе внимание такой препарат, как цитофлавин, спектр действия которого адекватен задачам детоксикации. Выпускается цитофлавин в виде раствора для инъекционного внутривенного введения. В 1 мл раствора содержится 100 мг янтарной кислоты, 10 мг никотинамида, 20 мг рибоксина (инозин), 2 мг рибофлавина мононуклеотида (рибофлавин), а также вспомогательные вещества — N-метилглюкамин (меглумин), натрия гидроксид и вода для инъекций.
Фармакологические эффекты цитофлавина обусловлены комплексным влиянием веществ, которые входят в его состав. Препарат стимулирует клеточное дыхание и выработку энергии в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Он активирует внутриклеточный синтез белка, оказывает содействие утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса. Он улучшает также коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает рефлекторные реакции, чувствительность и интеллектуально-мнестические функции мозга. Имеет пробуждающее действие при назначении пациентам с угнетенным вследствие наркоза сознанием. Внутриклеточное взаимодействие никотинамида, рибоксина и рибофлавина мононуклеотида стимулирует образование важных эндогенных окислительно-восстановительных ферментов — флавинадениннуклеотида (ФАД) и никотинамид-адениндинуклеотидфосфата (НАДФ), которые играют важную роль в клеточном и тканевом дыхании. При внутривенной инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный цитофлавин) янтарная кислота и рибоксин (инозин) утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются. Рибоксин (инозин) метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты с последующим ее окислением. В незначительном количестве выделяется почками. Никотинамид быстро распределяется по всем тканям, проникает сквозь плаценту и в грудное молоко, метаболизируется в печени с образованием никотинамида — метилникотинамида, выводится почками. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 ч, стационарный объем распределения — около 60 л, общий клиренс — около 0,6 л/мин. Рибофлавин распределяется неравномерно — наибольшее количество в миокарде, печени, почках. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 ч, стационарный объем распределения — около 40 л, общий клиренс — около 0,3 л/мин. Проникает через плаценту и в молоко матери. Связывание с белками плазмы составляет 60%. Выводится почками, частично в форме метаболита; в высоких дозах преимущественно в неизмененном виде.
Цитофлавин применяют в составе комплексной терапии при лечении острого нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии 1-2-й стадии и последствий нарушений мозгового кровообращения (хроническая ишемия мозга), токсичной и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, а также после угнетения сознания вследствие наркоза. У взрослых он применяется исключительно внутривенно капельно в разведении на 100-200 мл 5-10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида 1-2 раза в сутки, с интервалом между введениями 8-12 ч на протяжении 5 дней. При быстром капельном введении возможно появление нежелательных реакций, которые не требуют отмены препарата: гиперемии кожных покровов разной степени выраженности, ощущений жара, горечи и сухости во рту, першения в горле. При продолжительном приеме высоких доз возможно возникновение транзиторной гипогликемии, гиперурикемии, обострения подагры. Очень редко могут возникать кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области и области грудины, одышка, тошнота, головная боль, оглушенность, «пощипывание» в носу, побледнение кожных покровов разной степени выраженности, кожный зуд.
Противопоказаниями к назначению цитофлавина являются: индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью. Больным, которые находятся на искусственной вентиляции легких, не рекомендуется введение препарата при снижении парциального давления кислорода в артериальной крови менее 60 мм рт.ст. С осторожностью назначают препарат при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. В случае передозировки необходимо симптоматичное лечение, так как специфического антидота не существует. При критических состояниях препарат должен назначаться после нормализации показателей центральной гемодинамики. При назначении необходимо учитывать возможное снижение уровня глюкозы в крови; моча во время лечения препаратом может приобретать более интенсивную желтую окраску.
Такие ингредиенты цитофлавина, как янтарная кислота, инозин и никотинамид, вполне совместимы с другими лекарственными средствами. В то же время рибофлавин, входящий в состав препарата, уменьшает активность ряда антибиотиков: доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Кроме того, он несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы активируют включение рибофлавина в флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Он также уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоеза, неврит зрительного нерва). Цитофлавин совместим с препаратами, которые стимулируют гемопоез, антигипоксантами, анаболическими стероидами. Таким образом, фармакологические свойства цитофлавина позволяют предполагать, что он может быть полезен при назначении зависимым от алкоголя пациентам на этапе детоксикации.
Цель настоящей работы — оценка эффективности и безопасности цитофлавина в комплексной терапии больных алкоголизмом на этапе купирования синдрома отмены алкоголя.
Материал и методы
Было проведено открытое сравнительное клиническое исследование в параллельных группах (без плацебо-контроля). Общая продолжительность исследования составила 10 дней. На протяжении этого периода имели место 7 визитов пациента: визит 1 был посвящен скринингу (предварительному исследованию с назначением даты госпитализации); ежедневные визиты со 2-го по 6-й (1-5-й дни лечения соответственно) и завершающий визит 7 охватывали период купирования синдрома отмены алкоголя и острых постинтоксикационных расстройств[].
Наблюдали 60 пациентов, которым в соответствии с критериями МКБ-10 был выставлен диагноз «синдром отмены алкоголя» (F-10.3). Все больные планово (после скринингового визита накануне) госпитализировались в отделения Харьковской городской клинической наркологической больницы №9, являющейся клинической базой Института неврологии, психиатрии и наркологии РАМН Украины.
Пациенты случайным образом были разделены на 2 группы: 30 пациентов составили основную группа и 30 — контрольную. Больные контрольной группы получали стандартную терапию без цитофлавина. Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования представлены в табл. 1
.
Эти данные указывают на то, что выделенные группы являлись вполне сопоставимыми по основным указанным параметрам и, следовательно, подходящими для анализа результатов стандартного и исследуемого видов лечения.
Схема детоксикационной терапии больных, зависимых от алкоголя, носила комплексный характер (табл. 2)
.
Как в основной, так и в контрольной группах проводилась следующая базисная терапия: внутривенно капельно: NaCl 0,9% до 1200 мл + MgSO4 25% до 30 мл + витамины B1/B6 до 10 мл + KCl 10% до 10 мл; внутримышечно пирогенал — 25-100 мкг и унитиол 5% — 5,0 мл; перорально: пирроксан — по 0,03 (2 таблетки) 4 раза в день; нейровитан — по 1 таблетке 3 раза в день, гидазепам — по 0,05 утром и по 0,1 днем и вечером, карбамазепин по 200 мг 2 раза в день); рациональная психотерапия (по 20 мин ежедневно). Кроме этого в основной группе в соответствии с целью работы использовался внутривенно капельно цитофлавин по 10 мл, разведенный в 200 мл NaCl 0,9% 1 раз в день.
В ходе исследования для оценки текущего состояния пациентов и, соответственно, эффективности и переносимости применявшегося лечения применялся комплекс клинических, психометрических и лабораторных методов исследования.
Клинико-психопатологический метод был основным в оценке состояния больных на протяжении исследования. Интерпретация данных, полученных с помощью любых других методов, осуществлялась в процессе сопоставления с результатами клинико-психопатологического исследования, которое проводилось в соответствии с критериями МКБ-10 [8].
На протяжении лечения больные обеих групп ежедневно проходили тест на присутствие паров алкоголя в выдыхаемом воздухе (алко-тест). Для мониторинга синдрома отмены алкоголя на протяжении лечения осуществлялся ежедневный контроль витальных показателей (АД, ЧСС, температура тела и т.д.) и 4-кратная (при поступлении, а также на 3-й, 5-й и 10-й дни лечения) оценка выраженности абстинентных явлений при помощи скрининг-теста CIWA-Ar (The Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised) [4, 6]. Дважды, при поступлении и на 10-й день наблюдения, оценивалась интенсивность и структура патологического влечения к алкоголю (ПВА) при помощи глоссария Н.В. Чередниченко-В.Б. Альтшулера [7].
Статистическая обработка полученных данных велась методами математической статистики (дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ) [1, 3] с помощью программ SPSS 15.0 и Excel 2003.
Результаты и обсуждение
Изменения показателей гемодинамики — систолического и диастолического АД, ЧСС, а также температуры тела являются важнейшими объективными проявлениями того мощного гомеостатического стресса, которым, по сути, всегда является переход от систематической алкоголизации к трезвости. По этой причине данным показателям уделялось пристальное внимание (рис. 1, 2)
.
Рисунок 1. Динамика усредненных величин систолического и диастолического АД у больных основной (А) и контрольной (Б) групп. Здесь и на рис. 2: * — статистически достоверные различия между группами (p<0,05). Рисунок 2. Динамика усредненных величин ЧСС и температуры тела у больных основной (А) и контрольной (Б) групп.
Не сложно заметить, что изменения всех упомянутых физиологических параметров носят однотипный характер. Сначала (с 1-го по 3-5-й визиты) наблюдается их возрастание, затем (с 3-го по 7-й визиты) — снижение. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что на этапе купирования синдрома отмены у пациентов, получавших стандартную терапию вместе с терапией цитофлавином (основная группа), нормализация показателей гемодинамики наступала существенно раньше, чем у пациентов контрольной группы.
В результате, с 3-го по 7-й визиты (2-10-й дни с момента начала терапевтической программы) показатели гемодинамики (систолическое и диастолическое АД, ЧСС) оказались в основной группе достоверно (p
<0,05) ниже, чем в контрольной группе
(см. рис. 1 и 2)
. По показателю температуры тела достоверных различий между основной и контрольной группами на всем протяжении исследования не наблюдалось. Из приведенных данных следует, что цитофлавин на этапе купирования синдрома отмены алкоголя существенно уменьшает силу гомеостатического стресса, связанного с переходом от систематической алкоголизации к трезвости, что проявляется ускоренной нормализацией показателей гемодинамики.
Динамика усредненных результатов скрининг-теста для оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома CIWA-Ar на протяжении купирования синдрома отмены алкоголя у больных основной и контрольной групп представлена в табл. 2
. Было установлено, что различные проявления синдрома отмены алкоголя, учитываемые CIWA-Ar (тошнота и/или рвота, тактильные, зрительные, слуховые расстройства, тремор, пароксизмальный пот, тревога, головная боль и/или тяжесть в голове, возбуждение, нарушение ориентировки и помрачение сознания), достигают максимальной степени выраженности на момент визита 4 (3-й день прекращения алкоголизации), а затем начинают уменьшаться.
В основной группе больных редукция некоторых симптомов синдрома отмены наступала быстрее, чем в контрольной, что выразилось в достоверно меньших степенях выраженности тошноты или рвоты (визит 4), тремора (визиты 4-6), пароксизмального пота (визиты 4-6), тяжести в голове или головной боли (визиты 4-6), и, как следствие, тяжести синдрома отмены алкоголя в целом (визиты 4-6).
ПВА является стержневым симптомом синдрома зависимости от алкоголя. Именно ПВА становится основной причиной алкогольных эксцессов во время лечения и рецидивов алкоголизации в посттерапевтическом периоде. Динамика усредненной выраженности ПВА, его компонентов и их составляющих у обследованных основной и контрольной групп на протяжении лечения представлена в табл. 3
.
Из нее видно, что на протяжении 10 дней наблюдения интенсивность ПВА заметно снизилась, что легко объяснить купированием тягостных явлений синдрома отмены алкоголя.
Наряду с общими чертами в характере редукции ПВА были обнаружены достоверные различия между группами. При покомпонентном сравнительном анализе было установлено, что в основной группе выраженность расстройства аппетита, сновидений, мимических реакций, вегетативного компонента ПВА на 10-й день лечения оказалась достоверно меньше, чем в контрольной группе.
Поскольку основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо базисной терапии применялся цитофлавин, то все вышеприведенные различия следует считать результатом действия данного препарата.
Соблюдение режима трезвости пациентами оценивали при каждом их визите по результатам алко-теста, а также путем ретроспективного анамнестического анализа периода, прошедшего с предыдущего визита. Динамика числа лиц, имевших алкогольные эксцессы на протяжении лечения, по данным положительных результатов алко-теста во время визитов, представлена на рис. 3
.
Рисунок 3. Число лиц, имевших алкогольные эксцессы по данным положительных результатов алко-теста в абсолютных (I) и относительных (II) величинах на протяжении лечения (при вычислении относительных величин учитывалось уменьшение численности групп в ходе лечения). * — различия между основной (А) и контрольной (Б) группами достоверны (p<0,05).
Можно видеть, что первые алкогольные эксцессы начались еще на этапе купирования синдрома отмены, в госпитальных условиях (визит 6 или 5-й день с момента начала лечения). При этом частота алкогольных эксцессов в контрольной группе была несколько выше, чем в основной, что, возможно, объясняется способностью цитофлавина подавлять вегетативный компонент ПВА (о чем было сказано выше). Впрочем, различия между группами сравнения в частоте алкогольных эксцессов не были статистически значимыми, поэтому данное предположение нуждается в дальнейшей проверке.
Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют сделать следующие выводы: цитофлавин ускоряет обратное развитие таких проявлений синдрома отмены алкоголя, как артериальная гипертензия, тахикардия, тошнота, рвота, тремор, потливость, тяжесть в голове и головная боль. При этом достоверно (p
<0,05) снижается интегральный показатель тяжести алкогольной абстиненции по шкале CIWA-Ar (к 5-му дню лечения — на 31,35% по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без цитофлавина); 2) цитофлавин способствует редукции ПВА за счет достоверного (
p
<0,01) снижения интенсивности его вегетативного компонента, оцененного при помощи глоссария Н.В. Чередниченко-В.Б. Альтшулера (к 5-му дню лечения — на 45,64% по сравнению с той же комплексной психофармакотерапией, но без цитофлавина); 3) введение цитофлавина в комплексную фармакотерапию не сопровождается нежелательными явлениями, что позволяет считать этот препарат не только эффективным, но и безопасным средством при комплексной детоксикации больных, зависимых от алкоголя.
[]Следует заметить, что термин «визит» в данной работе используется условно, так как все пациенты, принимавшие участие в исследовании, находились в стационаре.
Результаты
В таблице
представлена характеристика пациентов, включая среднегрупповые показатели по изучавшимся шкалам.
Распределение мужчин и женщин, средний возраст и уровень образования не отличались в группах пациентов, получавших цитофлавин, и контрольной. Среднегрупповые показатели астении составили: 80,3±2,6 и 82,3±3,8 балла в основной и контрольной группах соответственно. Однако, несмотря на небольшие различия между среднегрупповыми показателями, они являлись достоверными с меньшей выраженностью астении в основной группе. В то же время уровень депрессии по Беку и выраженность вегетативных расстройств по данным опросника, заполнявшегося врачом, были бо`льшими в группе пациентов, получавших цитофлавин. Показатели депрессии и тревоги, выявленные при использовании госпитальной шкалы депрессии и тревоги, а также выраженность субъективных вегетативных расстройств не отличались в основной и контрольной группах.
Частота пароксизмальной активности по данным ЭЭГ-обследования была низкой в обследованной популяции пациентов с астенией органической природы. Так, пароксизмальная τ-активность при поступлении была выявлена у 3 пациентов, получавших цитофлавин, и у 5 пациентов контрольной группы. При повторном обследовании перед выпиской пароксизмальная τ-активность была выявлена у тех же 8 пациентов. Эпилептическая активность не была обнаружена ни в одном случае как при первичном, так и при повторном обследовании.
Переносимость цитофлавина была хорошей; 16 пациентов, получавших цитофлавин, и 15 пациентов контрольной группы отметили умеренные седативные эффекты стандартной терапии антидепрессантами (сонливость, легкая вялость, легкое головокружение). Никаких иных жалоб в группе пациентов, получавших цитофлавин, выявлено не было. Новых случаев эпилептической активности или пароксизмальной высокоамплитудной активности на ЭЭГ зарегистрировано после курса лечения также не было.
Влияние цитофлавина на уровень астении и когнитивные функции
После стационарного курса лечения уровень астении снизился до 57,3±6,8 балла в основной группе и 58,4±6,8 балла в контрольной группе, при этом положительная динамика данного показателя являлась высокодостоверной (р
<0,001). В то же время величина изменений выраженности симптомов астении в соответствии с показателями опросника астенического состояния не отличалась в двух группах как с использованием базового уровня астении в качестве ковариаты, так и без него.
Результаты выполнения проб Монреальской шкалы когнитивных нарушений также достоверно улучшились в обеих обследованных группах пациентов (р
<0,001). Однако эффекта препарата в общей группе испытуемых выявлено не было (
р
=0,224).
Важно отметить, что у 53 обследованных суммарный балл по Монреальской шкале уже при первичном обследовании достиг «потолочного» значения от 27 до 30 баллов, т.е. какая-либо динамика данного показателя при повторном обследовании была невозможной. Соответственно, мы провели повторный анализ динамики результатов выполнения когнитивных тестов Монреальской шкалы в зависимости от приема препарата в группе из 35 пациентов, выполнивших данные пробы с результатом от 21 до 26 баллов. Достоверное улучшение результатов выполнения когнитивных проб перед выпиской по сравнению с первыми днями госпитализации также было выявлено в этой группе пациентов (р
<0,001). Важно, что пациенты, получавшие цитофлавин (11 больных), продемонстрировали более выраженное улучшение результатов выполнения когнитивных проб при повторном обследовании по сравнению с группой пациентов (24 человека), получавших стандартную терапию (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика общего балла по Монреальской шкале когнитивных нарушений в зависимости от приема цитофлавина. Здесь и на рис. 2-4: сплошная линия – основная группа пациентов, пунктирная линия – контрольная группа. При исключении из анализа пациентов, выполнивших пробы Монреальской шкалы на уровне 26 баллов, данная тенденция достигла достоверности (р
=0,009).
Влияние цитофлавина на эмоциональные расстройства
В обеих группах пациентов перед выпиской было зарегистрировано снижение уровня депрессии по шкале Бека (р
<0,001). Более выраженное снижение депрессии было выявлено в группе пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой (
р
=0,004). Однако пациенты, получавшие препарат, достоверно отличались от контрольной группы более высоким уровнем депрессии при госпитализации (
р
=0,011). Так, у 8 пациентов из основной группы депрессия превышала 35 баллов по шкале Бека, при этом в контрольной группе ни у одного пациента не было зарегистрировано столь высокого показателя. Кроме того, у 4 пациентов, характеризовавшихся очень низкими показателями депрессии при поступлении (3-6 баллов), динамика была невозможной. Соответственно, мы повторно проанализировали эффект цитофлавина на выраженность депрессии после исключения 8 пациентов с 40-47 баллами по шкале Бека
(рис. 2)
.
Рисунок 2. Динамика депрессии по шкале Бека в зависимости от приема цитофлавина. Тенденция к более выраженному снижению депрессии у пациентов, получавших цитофлавин, по сравнению с контрольной группой сохранила достоверность и при повторном анализе (р
=0,045). Следует отметить, что положительный эффект цитофлавина на динамику депрессии был больше выражен у мужчин, однако межполовые различия по данному показателю не достигли статистической значимости.
Депрессия и тревога по данным госпитальной шкалы депрессии и тревоги также достоверно уменьшились перед выпиской в обеих группах пациентов (p
<0,001), однако уменьшение уровня тревоги было достоверно бо`льшим в группе, не получавшей цитофлавин (
р
=0,008), по сравнению с пациентами, лечившимися цитофлавином
(рис. 3)
.
Рисунок 3. Динамика депрессии и тревоги по госпитальной шкале депрессии и тревоги в зависимости от приема цитофлавина. Динамика тревоги в зависимости от приема цитофлавина не отличалась у мужчин и женщин, иными словами, более выраженное снижение тревоги у пациентов, не получавших цитофлавин, наблюдалось как в группе мужчин (р
=0,043), так и в группе женщин (
р
=0,079).
Влияние цитофлавина на вегетативные расстройства
Выраженность объективных и субъективных вегетативных расстройств достоверно уменьшилась в обследованной группе пациентов с эмоционально-лабильным расстройством после стационарного курса лечения по сравнению с периодом до лечения (p
<0,001). Пациенты, получавшие цитофлавин, продемонстрировали тенденцию к более выраженной нормализации вегетативных функций по данным соответствующего опросника по сравнению с пациентами, не лечившимися цитофлавином (
р
=0,076). Данная тенденция была выражена в одинаковой степени как в подгруппе мужчин, так и в подгруппе женщин.
Как отмечалось выше, вегетативные нарушения по данным осмотра врачом были значительно более выраженными в группе пациентов, получавших цитофлавин. Тем не менее, как это видно на рис. 4
, межгрупповых различий в динамике объективных симптомов вегетативной дисфункции в зависимости от приема цитофлавина выявлено не было (
р
=0,24).
Рисунок 4. Динамика вегетативных расстройств по данным опросника А.М. Вейна в зависимости от приема цитофлавина.
Влияние цитофлавина на качество жизни
Среднегрупповые показатели по всем 8 подшкалам SF-36 улучшились при повторном обследовании по сравнению с обследованием на момент поступления (p
<0,001), но указанные изменения не зависели от приема цитофлавина.
Цитофлавин
Метаболический препарат. Фармакологические эффекты обусловлены комплексным действием компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин®.
Янтарная кислота — эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках. Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.
Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов — ФАД и НАД.
Никотинамид (витамин РР), амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениннуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимых для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.
Рибофлавин (витамин В2) является флавиновым коферментом (ФАД), активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.
Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин® являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.
Фармакокинетика
Цитофлавин® обладает высокой биодоступностью.
Янтарная кислота при приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ, поступает в кровь и ткани, участвуя в реакциях энергетического обмена, и полностью распадается до конечных продуктов обмена (двуокись углерода и воду) через 30 мин.
Инозин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Tmax в крови составляет 5 ч, среднее время удержания в крови — 5.5 ч, Vd в равновесном состоянии — около 20 л. Инозин метаболизируется в печени с образованием инозинмонофосфата с последующим его окислением до мочевой кислоты. В незначительном количестве выводится почками.
Никотинамид быстро распределяется во всех тканях (Vd в равновесном состоянии — около 500 л). Tmax в крови составляет 2 ч, среднее время удержания в крови — 4.5 ч. Метаболизируется в печени с образованием N-метилникотинамида. Выводится почками. Никотинамид проникает через плацентарный барьер. Проникает в грудное молоко.
Рибофлавин быстро абсорбируется из ЖКТ, распределяется неравномерно (наибольшее количество в миокарде, печени, почках), трансформируется во флавинаденинмононуклеотид (ФМН) и ФАД в митохондриях. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Выводится почками, преимущественно в виде метаболитов.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что цитофлавин в дозе 4 таблетки в день (в 2 приема) оказывает положительный эффект на когнитивные функции у пациентов на фоне органического поражения головного мозга. Были подтверждены данные предыдущего исследования [6], касающиеся положительного эффекта цитофлавина на симптомы депрессии у пациентов с выраженной астенией. В то же время в отличие от многоцентрового исследования, включавшего пациентов с цереброваскулярной болезнью [4], мы не выявили дополнительного эффекта цитофлавина на общую положительную динамику астенических симптомов у пациентов с эмоционально-лабильным расстройством. Мы наблюдали выраженный регресс симптомов астении вне зависимости от приема цитофлавина. Следует отметить, что средний возраст обследованных пациентов был существенно ниже по сравнению с указанным мультицентровым исследованием [6], включавшим пациентов с цереброваскулярной болезнью и продемонстрировавшим более выраженное снижение астении на фоне лечения цитофлавином. Можно предположить, что эффективность цитофлавина проявляется преимущественно у пациентов со сниженным нейротрофическим ресурсом. Косвенным подтверждением данной гипотезы является более выраженное улучшение когнитивного статуса на фоне приема цитофлавина у пациентов с когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой в нашем исследовании.
У пациентов, лечившихся цитофлавином, были установлены достоверно более выраженное снижение показателя депрессии по шкале Бека и нормализация вегетативной регуляции по сравнению с контрольной группой. Интересно, что в нашем предыдущем исследовании, включавшем пациентов с органической депрессией, сходный эффект цитофлавина наблюдался только в подгруппе женщин. В настоящем исследовании эффект цитофлавина был более выраженным в подгруппе мужчин с эмоционально-лабильным расстройством по сравнению с подгруппой женщин. Наши данные соответствуют результатам предыдущих экспериментальных и клинических исследований, продемонстрировавших антидепрессантный эффект ноотропов [13-15]. В многочисленных нейровизуализационных и экспериментальных исследованиях был выявлен дефицит нейротрофических процессов у больных с хронической депрессией, приводящий к гипотрофическим изменениям в лобной коре и других структурах головного мозга у таких больных [16-18]. Таким образом, эффективность назначения цитофлавина как дополнительного метода лечения депрессии представляется патогенетически обоснованной.
Из клинической практики хорошо известно, что большинство ноотропных препаратов оказывают стимулирующее влияние на функции центральной нервной системы. Вероятно, стимулирующий эффект цитофлавина являлся причиной меньшего регресса симптомов тревоги в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. Соответственно, возможности и ограничения ноотропной терапии у пациентов с тревожными расстройствами требуют дальнейших исследований.
Таким образом, данные настоящего наблюдательного исследования свидетельствуют, что цитофлавин хорошо переносится пациентами с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством и способствует нормализации когнитивных функций, настроения и вегетативной регуляции у таких больных. Эффективность цитофлавина как средства при лечении астении у пациентов молодого возраста требует дальнейших исследований.
