Введение
Лекарственный препарат тофацитиниб зарегистрирован в РФ под торговым наименованием Яквинус (АТХ код — L04AA29). Относится к группе Антинеопластические и иммуномодулирующие средства / иммуносупрессанты / селективные иммуносупрессанты [13][14].
Тофацитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 3 (JAK1 и JAK3). Селективность в отношении JAK2 у тофацитиниба, в отличие от барицитиниба, выражена в меньшей степени. Препарат разрешён для использования в терапии ревматоидного, псориатического артритов, бляшечном псориазе и язвенном колите [15]. В клинических исследованиях изучается эффективность терапии тофацитинибом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, витилиго, алопецией, атопическим дерматитом и др. [7].
Следует учитывать, что тофацитиниб является субстратом MDR1, но при назначении терапевтических доз не угнетает его, метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени CYP2C19. Доза препарата требует коррекции у пациентов с нарушением функции почек [15][16].
ЭСКЕЙП (таблетки)
После того, как у меня удалили полипы из пищевода, начались приступы тошноты, особенно по утрам. Неважно, сытая я или голодная – тошнило от одного запаха еды. Возможно, что-то случилось в желудке при операции, так как полипы были в нижней трети. Сама операция полипэктомии проходила тяжело, с кровотечением. Пила Мотилак, Мезим, Гевискон. И так пару месяцев.
Когда всё-таки удавалось влить в себя воду или бульон, мучило ощущение тяжести, распирания в желудке. Иногда была боль. Постепенно чувство радости от вкусной еды пропали, качество жизни падало с каждым днем. Я не могла сходить в кафе с подругами, потому что тошнило. Я не могла готовить семье, потому что тошнило. Каждый день – тошнило. Пробовала церукал – но кружилась голова, сердце колотилось, АД скакало. Решила терпеть сама. br>Спустя пару недель, когда меня чудом не вырвало прямо в яичницу для мужа, я решила пойти к врачу. Не знаю, почему так поздно спохватилась, наверное, полипэктомия отбила желание посещать врачей. Гастроэнтеролог поставил диагноз острый гастрит. Для этого пришлось перенести гастроскопию, но надо, значит, надо.
Врач назначил лекарства – Мезим, Омепразол, Но-Шпа. Меня продолжало тошнить. Желудок болел. Вернулась к своему врачу, он решил изменить терапию, добавив Эскейп. Это препарат на висмуте трикалия дицитрате, должен помогать при гастрите и с хеликобактер пилори, и без неё. Он по идее образует пленочку на поверхности желудка)
В инструкции было указано, что он не только убирает симптомы, но и устраняет причину заболевания, защищает желудок и восстанавливает повреждения на его слизистой. Я очень понадеялась на то, что новый план лечения наконец принесет свои результаты и не ошиблась: приступы тошноты стали приходить все реже, утренняя тошнота исчезла совсем, и я наконец смогла спокойно готовить пищу.
Эскейп пила по 2 раза в день, по 2 таблетки за раз примерно за полчаса до еды. В инструкции есть еще альтернативный вариант пить по 1 таблетке 4 раза в день, но мне так было неудобно, я и не ела столько раз в день. Таблетки маленькие, глотаются без проблем, от них нет неприятного запаха. Препарат мне подошел, однозначно хороший и польза от него очевидна.
При гастроскопии после курса Эскейпа отметили снижение воспаления слизистой желудка, возможно, с этим и связано то, что тошнота прошла. Противопоказаний у Эскейпа немного, так что рекомендую при подобных проблемах, но все же желательно сначала обследоваться у врача.
Исследования тофацитиниба в качестве средства патогенетической терапии COVID-19
Предпосылками к изучению роли тофацитиниба при COVID-19 послужили наблюдения о значительной роли различных цитокинов, и прежде всего IL-6, в патогенезе декомпенсации пациентов и развитии цитокинового шторма и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Известно, что после связывания цитокинов с соответствующими мембранными рецепторами происходит активация внутриклеточного сигнального пути JAK—STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), который регулирует эффекты более 50 цитокинов, интерферонов и факторов роста [7]. Тофацитиниб также может значительно уменьшить количество патологических натуральных киллеров, которым некоторые авторы уделяют одну из ведущих ролей в развитии острого поражения внутренних органов при цитокиновом шторме [8]. Определённым толчком к обсуждению роли тофацитиниба в терапии коронавирусной инфекции послужили данные исследований и старт клинического исследования (КИ) другого ингибитора JAK-киназы — барицитиниба, однако в отличие от него тофацитиниб не обладает способностью блокировать AP-2-ассоциированную протеинкиназу 1 и циклин-G-ассоциированную киназу, которые отвечают за эндоцитоз вируса SARS-CoV-2 [11].
Мы не обнаружили каких-либо экспериментальных исследований эффективности тофацитиниба при COVID-19 или ОРДС иного генеза.
Поиск КИ в реестре ClinicalTrias.gov обнаружил 2 исследования: NCT04390061 и NCT04332042. Оба исследования заявлены как открытые. Набор пациентов не начат. В рандомизированном КИ NCT04390061 (TOFACoV-2) предполагается оценка эффективности двухнедельной терапии комбинации тофацитиниба 10 мг дважды в сутки и гидроксихлорохина 200 мг трижды в день против терапии только гидроксихлорохином. Планируется набор 116 пациентов, результаты оценки ожидаются в октябре 2021 года. Второе исследование с регистрационным номером NCT04332042 представляет собой проспективное когортное исследование, в котором примут участие 50 пациентов. В этом случае планируется изучение превентивного влияния тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в сутки, назначенного в первые сутки после госпитализации, на степень тяжести COVID-19, прежде всего на риск возникновения ОРДС, смертность, а также безопасность препарата.
Некоторые выводы, возможно, будут заключены при анализе данных подгрупп КИ NCT04330495 (г. Сантандер, Испания), которое заявлено как исследование высокого качества и будет направлено на изучение профилактического действия гидроксихлорохина у пациентов, получающих биологическую противовоспалительную терапию, в т. ч. с использованием тофацитиниба. Как и для указанных выше КИ, набор пациентов в этом КИ не начался (всего планируется набрать 800 участников), а предварительные результаты ожидаются не ранее ноября 2020 г.
Поиск в реестрах КИ ISRCTN, DRKS (Германия), ANZCTR (Австралия и Новая Зеландия), Европейском реестре клинических исследований, китайском реестре ChiCTR, UMIN-CTR (Япония), национальных реестрах Тайланда, Нидерландов, Индии и Сингапура не обнаружил иных КИ, кроме указанных выше.
В экспертном обзоре итальянских специалистов, опубликованном 5 мая, рекомендуется о, в т. ч. тофацитиниба, у пациентов с ревматическими заболеваниями и аутоиммунным поражением ЖКТ при выявлении инфицирования COVID-19 [10]. Аналогичная рекомендация по отмене тофацитиниба у пациентов с язвенным колитом при инфицировании SARS-CoV-2 содержится в недавней статье американских гастроэнтерологов [2]. «Клиническую осмотрительность» в вопросе использования тофацитиниба рекомендуют авторы британского руководства по ведению пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Они не дают рекомендаций по отмене препарата у незаражённых пациентов, но относят их к группе «среднего риска», в которой требуется более строгое соблюдение неспецифической профилактики (социальное дистанцирование) [4].
Инструкция по применению ЭСКАПЕЛ® (ESCAPELLE)
Данный препарат предназначен исключительно для экстренной контрацепции и не заменяет регулярной гормональной контрацепции. Повторное применение препарата Эскапел® в течение одного менструального цикла не рекомендуется.
Экстренная контрацепция не позволяет предупредить развитие беременности во всех случаях.
В случае, когда время полового акта неизвестно или с момента незащищенного полового акта прошло более 72 ч, может наступить беременность. В связи с этим применение препарата Эскапел® после второго полового акта может быть неэффективным. При задержке менструации более чем на 5 дней, при изменении характера своевременно наступившей менструации или при подозрении на беременность по каким-либо иным причинам следует исключить беременность. Если после применения препарата Эскапел® наступает беременность, следует помнить о возможности эктопической беременности.
Абсолютный риск эктопической беременности, по всей видимости, низкий, поскольку левоноргестрел предотвращает овуляцию и оплодотворение. Эктопическая беременность может развиваться, несмотря на появление маточного кровотечения. В связи с этим, левоноргестрел не рекомендуется принимать при наличии факторов риска эктопической беременности (сальпингит или эктопическая беременность в анамнезе).
Препарат Эскапел® не рекомендуется принимать пациенткам с тяжелой печеночной недостаточностью.
При тяжелых нарушениях абсорбции в кишечнике (например, при болезни Крона) эффективность препарата Эскапел® может снижаться.
После приема препарата Эскапел® обычно наступает нормальная менструация в ожидаемое время. Иногда менструация может начинаться на несколько дней раньше или позже ожидаемого срока. Рекомендуется проконсультироваться с врачом для подбора или коррекции регулярной контрацепции. Если препарат Эскапел® применялся на фоне регулярной гормональной контрацепции, и в последующий 7-дневный перерыв в приеме контрацептива менструация не наступает, необходимо исключить беременность.
Повторный прием препарата в течение одного и того же менструального цикла не рекомендуется из-за возможности его нарушения.
Имеются ограниченные данные, требующие дальнейшего подтверждения о том, что контрацептивная эффективность препарата Эскапел® может снижаться с увеличением массы тела или ИМТ. У всех женщин, независимо от их массы тела и ИМТ, средство экстренной контрацепции должно быть принято как можно раньше после незащищенного полового акта.
Препарат содержит лактозы моногидрат (142.5 мг). Пациентам с врожденной непереносимостью галактозы или лактозы либо синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать препарат не рекомендуется.
Препарат Эскапел® не эффективен в качестве регулярной контрацепции и может использоваться только в качестве экстренного контрацептива. Женщинам, которые постоянно пользуются экстренной контрацепцией, необходимо проконсультироваться с врачом для подбора метода постоянной контрацепции.
Применение экстренной контрацепции не исключает необходимости защиты от заболеваний, передающихся половым путем.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований по выявлению возможного влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Доклинические данные по безопасности
В экспериментах на животных при применении высоких доз левоноргестрела наблюдалась вирилизация плодов женского пола.
В доклинических исследованиях не выявлено какого-либо специфического потенциального вреда для человека, помимо данных, которые представлены в других разделах краткой характеристики препарата.
Безопасность тофацитиниба
Следует обязательно отметить, что, согласно инструкции по медицинскому применению, тофацитиниб противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл в минуту, инфицировании вирусами гепатита B и C, пациентам, получающим терапию антагонистами рецепторов к IL-6, к которым относится тоцилизумаб и сарилумаб, при тяжёлых и активных инфекциях, детям, кормящим и беременным женщинам, а назначение в дозе 10 мг 2 р/д противопоказано при наличии указаний в анамнезе на венозные тромбоэмболии (глубоких вен, лёгочная эмболия), наследственных нарушениях свертывания крови, пациентам с сердечной недостаточностью (без указания степени тяжести) [15]. Данное обстоятельство значительно ограничивает возможность использования тофацитиниба у пациентов с COVID-19. В инструкции по медицинскому применению даются рекомендации по снижению суточной дозы препарата с 20 мг до 10 мг (5 мг 2 раза в сутки) у пациентов с ревматоидным артритом и наличием хотя бы одного фактора сердечно-сосудистого риска, а также отмены препарата у пациентов группы риска [17].
Среди нежелательных реакций тофацитиниба следует отметить и развитие анемии, лимфопении и нейтропении, которые при достижении лабораторных показателей ниже 500 клеток/мл (для лимфоцитов и нейтрофилов) или 90 г/л (для гемоглобина) требуют отмены препарата. В этом контексте следует заметить, что некоторыми авторами лимфопения считается фактором риска развития ОРДС и негативного исхода COVID-19 [12].
Ещё одним осложнением терапии препаратом является развитие инфекций дыхательных путей. Данный факт отражён в инструкции по применению и подтверждён метаанализом Khoo JK et al., опубликованным в мае 2021 года на сайте журнала Rheumatology [5][15]. В литературе сообщается о случае инфицирования SARS-CoV-2 33-летней пациентки с язвенным колитом на фоне приёма тофацитиниба (10 мг два раза в сутки) [3].
Ассоциация применения тофацитиниба c риском развития тромбоэмболических осложнений и смерти от них также была показана в ряде КИ [6][9].
Наличие этих рисков (риск развития инфекций, лимфом и других злокачественных опухолей, артериального или венозного тромбоза, повышение смертности от кардиоваскулярных катастроф у лиц старше 50 лет с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска) при использовании тофацитиниба привело к появлению специального уведомления по безопасности — black box warning — в инструкции по применению препарата в США [1][16] и выпуска специального уведомления EMA, которые ограничивают использование препарата [17][18].
Инструкция
Регистрационный номер: Торговое название препарата: Эскейп® Международное непатентованное название или группировочное название: висмута трикалия дицитрат Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав на одну таблетку:
Активное вещество: висмута трикалия дицитрат – 300,00 мг, в пересчете на висмута оксид – 120,00 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный – 54,22 мг, повидон (поливинил- пирролидон среднемолекулярный, повидон K 25) – 42,00 мг, полакрилин (калия полакрилин) – 20,00 мг, магния стеарат – 3, 78 мг. Оболочка: AquaPolish® P white 019.49 MS [Гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 464) – 7,80 мг; гидроксипропилцеллюлоза (Е 463) – 1,30 мг; стеариновая кислота (Е 570) – 0,91 мг; тальк (Е 553b) – 1,30 мг; полиэтиленгликоль – 0,39 мг; титана диоксид (Е171) – 1,30 мг] – 13,00 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со слабым запахом аммиака, на изломе белого или почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противоязвенное средство, антисептическое кишечное и вяжущее средство. Код АТХ: [А02ВХ05]
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Гастропротекторное и противоязвенное средство с бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Обладает также противовоспалительным и вяжущим действием.
В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуются хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Таким образом препарат формирует защитный слой, который в течение продолжительного периода времени защищает пораженные участки слизистой оболочки от влияния агрессивных факторов. Увеличивая синтез простагландина E, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов, повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена.
Фармакокинетика
Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выводится преимущественно с калом. Незначительное количество висмута, поступившее в плазму, выводится из организма почками.
Показания к применению
- функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями желудочно- кишечного тракта;
- хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения, в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, в том числе ассоциированная с Helicobacter pylori;
- синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи.
Противопоказания
- повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- прием препаратов, содержащих висмут;
- хроническая почечная недостаточность;
- детский возраст до 4 лет.
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
Висмута трикалия дицитрат противопоказан к применению у беременных женщин. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Длительность курса лечения и дозы препарата определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания.
Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 1 таблетке 4 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи (завтрак, обед, ужин) и на ночь, или по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).
Детям в возрасте от 8 до 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).
Детям в возрасте от 4 до 8 лет назначают в дозе 8 мг/кг/сутки; в зависимости от массы тела ребенка назначают по 1-2 таблетки в сутки (соответственно, в 1-2 приема в сутки). При этом суточная доза должна быть наиболее близка к расчетной дозе (8 мг/кг/сутки).
Таблетки принимают за 30 мин до еды, запивая небольшим количеством воды.
Таблетку рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Не рекомендуется запивать таблетки молоком. Длительность курса лечения обычно составляет от 4 до 8 недель. После окончания приема препарата не рекомендуется принимать лекарственные средства, содержащие висмут (например, Викалин, Викаир) в течение 2 месяцев.
Для эрадикации Helicobacter pylori целесообразно применение Висмута трикалия дицитрата в комбинации с антибактериальными препаратами, обладающими антихеликобактерной активностью.
Побочные эффекты
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении висмута трикалия дицитрата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – окрашивание кала в черный цвет; нечасто – тошнота, рвота, диарея или запоры.
Аллергические реакции: нечасто – кожная сыпь, зуд; очень редко – анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: очень редко – при длительном применении в высоких дозах
- энцефалопатия, связанная с накоплением висмута в ЦНС.
Побочные эффекты являются обратимыми и быстро проходят после отмены препарата.
Передозировка
При применении препарата в дозах, в десятки раз превышающих рекомендованные, или при длительном применении завышенных доз препарата возможно развитие отравления висмутом.
Симптомы: диспепсия, сыпь, воспаление слизистой оболочки полости рта, характерное потемнение в виде голубых линий на деснах; при длительном применении в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно нарушение функции почек.
Эти симптомы полностью обратимы при отмене препарата.
Лечение: cпецифического антидота нет. При передозировке препарата показано промывание желудка, прием энтеросорбентов и симптоматическая терапия, направленная на поддержание функции почек. В случае передозировки также показано назначение солевых слабительных. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим. В случае нарушения функции почек, сопровождающегося высоким уровнем висмута в плазме крови, можно ввести комплексообразователи – димеркаптоянтарную и димеркапто- пропансульфоновую кислоты. При развитии тяжелого нарушения функции почек показано проведение гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В течение получаса до и получаса после приема препарата не рекомендуется применение внутрь других лекарственных средств, а также прием пищи и жидкости, в частности антацидов, молока, фруктов и фруктовых соков. Это связано с тем, что они при одновременном приеме внутрь могут оказывать влияние на эффективность висмута трикалия дицитрата.
Препарат уменьшает всасывание тетрациклинов.
Препарат не применяют одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими висмут, так как одновременное применение нескольких препаратов висмута повышает риск развития побочных эффектов, в том числе риск развития энцефалопатии.
Особые указания
Препарат не следует применять более 8 недель. Не рекомендуется во время лечения превышать установленные суточные дозы для взрослых и детей. В период лечения препаратом не следует применять другие препараты, содержащие висмут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). По окончании курсового лечения препаратом в рекомендованных дозах концентрация активного действующего вещества в плазме крови не превышает 3 – 58 мкг/л, а интоксикация наблюдается лишь при концентрации выше 100 мкг/л.
При применении висмута трикалия дицитрата возможно окрашивание кала в темный цвет вследствие образования сульфида висмута.
Иногда отмечается незначительное потемнение языка. Во время терапии не рекомендуется прием алкоголя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Данные о влиянии препарата Эскейп® таблетки, покрытые пленочной оболочкой на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг.
По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
4 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Без рецепта.
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей
ПАО «Отисифарм», Россия, 123317, г. Москва, ул. Тестовская, д.10 Тел.: +7 (800) 775-98-19 Факс www.otcpharm.ru
