к.м.н., доцент Бовбель И.Э.
Назначение противокашлевых, отхаркивающих или муколитических средств является одним из основных направлений симптоматической терапии заболеваний респираторного тракта у детей и подростков. Широкий ассортимент лекарственных средств, влияющих на кашель, создает определенные трудности в выборе препарата для лечения.
Кашель (tussis) – сложный защитный рефлекс, направленный на выведение из дыхательных путей инородных веществ, поступающих с вдыхаемым воздухом и/или патологически измененного трахеобронхиального секрета. Раздражение нервных окончаний n.vagus, расположенных в дыхательных путях, и рецепторов плевры приводит к передаче нервных импульсов в кашлевой центр продолговатого мозга. Благодаря активизации кашлевого центра и при участии ретикулярной формации формируется ответная реакция – вдох, затем происходит синхронное сокращения мышц гортани, бронхов, грудной клетки, живота и диафрагмы при закрытой голосовой щели с последующим ее открытием и форсированным толчкообразным выдохом.
Инородные частицы и микроорганизмы, поступающие с вдыхаемым воздухом, осаждаются на слизистых респираторного тракта и в дальнейшем выводятся вместе со слизью. В физиологических условиях основным механизмом очищения трахеобронхиального дерева является мукоцилиарный клиренс и перистальтика мелких бронхов. Очищение дыхательных путей происходит благодаря скоординированной и содружественной деятельности реснитчатого эпителия трахеи и бронхов. В нормальных условиях кашель, в отличие от мукоцилиарного клиренса, не играет решающей роли в очищении дыхательных путей и имеет вспомогательное значение в процессах санации респираторного тракта.
Муколитическая терапия: рациональный выбор
Таблица 1. Классификация муколитических препаратов по их влиянию на бронхиальную секрецию (по [7] в модификации)
В ответ на воздействие повреждающего инфекционного или неинфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. Одним из постоянных признаков воспалительных заболеваний органов дыхания является кашель, направленный на защиту и восстановление проходимости трахеобронхиальной системы путем удаления секрета [1]. Эффективность дренажной функции трахеобронхиального дерева во многом предопределяется количеством и реологическими свойствами мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность), которые могут быть улучшены при использовании отхаркивающих и муколитических средств [2, 3].
Использование отхаркивающих средств (экспекторантов), преимущественно препаратов на основе лекарственных растений, не всегда оправданно вследствие их непродолжительного действия (необходимы приемы малых доз каждые два-три часа). Повышение их разовой дозы вызывает диспепсические расстройства (тошноту, реже рвоту и понос), а увеличение объема мокроты приводит к значительному нарушению дренажной функции легких [4].
Муколитическая (секретолитическая) терапия направлена на торможение образования бронхиального секрета, разжижение, регидратацию мокроты и стимуляцию ее выведения из просвета трахеобронхиального дерева. Муколитики являются основной составляющей в комплексной терапии хронических бронхолегочных заболеваний [5, 6].
Муколитические средства (N-ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, карбоцистеин, эрдостеин и гвайфенезин) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество [4]. Механизм действия отдельных представителей муколитиков различен, поэтому они обладают разной эффективностью (табл. 1).
По своему происхождению муколитические препараты подразделяются на две группы:
- синтетические (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин, месна и эрдостеин);
- природного происхождения:
- ферменты (трипсин, химотрипсин, панкипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, эластолин, карипазин);
- растительные средства, которые наряду с муколитическим оказывают и отхаркивающее действие [8].
Некоторые из муколитических препаратов имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (ингаляционный, пероральный, инъекционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания.
N-ацетилцистеин
(
ацетилцистеин, АЦЦ, муконекс, флуимуцил и др.
) является активным муколитическим препаратом. Механизм его действия основан на разрыве дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что способствует уменьшению вязкости слизи [9]. Препарат также способствует разжижению гноя и тем самым повышает его эвакуацию из дыхательных путей [4, 10]. N-ацетилцистеин увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов и альвеолярного сурфактанта альвеолоцитами II типа, усиливает двигательную активность ресничек за счет снижения вязкости мокроты, способен повышать противовирусный иммунитет [11]. Помимо этого, N-ацетилцистеин способствует синтезу глутатиона – главного атиоксиданта организма, что усиливает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции [12, 13].
При использовании N-ацетилцистеина необходимо учитывать возможную опасность развития бронхоспазма, а также снижение продукции лизоцима и секреторного иммуноглобулина А (IgА) [4]. Длительное лечение препаратом вызывает подавление деятельности реснитчатых клеток [13]. Прием N-ацетилцистеина противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при беременности и кормлении грудью [14].
Муколитики-мукорегуляторы (карбоцистеин) и вазициноиды (бромгексин и амброксол) не вызывают констрикцию бронхов.
Бромгексин
(
Бисолвон,Солвин, Флегамин и др.)
– синтетическое производное алкалоида вазицина. Бромгексин является одним из первых синтетических муколитических препаратов и уже несколько десятилетий широко используется при лечении заболеваний дыхательных путей. При приеме внутрь бромгексин, в организме превращающийся в активный метаболит – амброксол, оказывает отхаркивающее и муколитическое действие.
Фармакодинамические эффекты бромгексина менее выражены, чем амброксола [4]. Механизм муколитического действия препарата связан с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридных полимерных молекул отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению его вязкости [15]. Важной является также способность бромгексина восстанавливать мукоцилиарный клиренс за счет стимуляции синтеза альвеолоцитами II типа эндогенного сурфактанта [5]. Помимо этого, препарат стимулирует синтез нейтральных полисахаридов и высвобождение лизосомальных ферментов [7], способствует выделению мокроты из дыхательных путей, повышая активность реснитчатого эпителия бронхов [16], и обладает слабым противокашлевым действием [2].
Из побочных эффектов обращают на себя внимание наблюдаемые достаточно редко желудочно-кишечные расстройства и кожные реакции. Бромгексин не рекомендуется беременным женщинам и кормящим матерям [14, 17].
Второй представитель вазициноидов амброксол
(
Амбробене, Амброгексал, Амбросан, Бронхопронт, Лазолван, Медокс, Флавамед, Халиксол и др.)
относится к муколитическим средствам нового поколения. Амброксол вызывает деполимеризацию мукопротеинов и мукополисахаридов, оказывая муколитическое действие. Препарат активирует движения ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт [4, 16]. Амброксол способен повышать синтез сурфактанта и тормозит его распад под воздействием неблагоприятных факторов [18, 19].
У препарата выявлено противовоспалительное действие за счет ингибирования хемотаксиса нейтрофилов и подавления продукции противовоспалительных цитоксинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), а также противоотечное и антиоксидантное действие [12, 20]. Амброксол, подавляя продукцию противовоспалительных цитоксинов О2–активиро-ванными нейтрофилами, предотвращает накопление гипохлорной кислоты в нейтрофилах [21]. Препарат усиливает естественную защиту легких, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA [22]. Амброксол не обладает тератогенным действием, в связи с чем может быть использован у беременных женщин и детей, в частности для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома [23].
Побочные явления при использовании амброксола наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке. Препарат не применяется совместно с противокашлевыми средствами, так как это способствует скоплению бронхиального секрета в дыхательных путях [1].
При воспалительных заболеваниях дыхательных путей часто применяют комбинированные препараты, в том числе в сочетании с антибиотиками. При одновременном назначении муколитиков и антибиотиков необходимо учитывать их совместимость: бромгексин и амброксол увеличивают проникновение (пенетрацию) антимикробных средств в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов (в первую очередь это касается амоксициллина, ампициллина, цефазолина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина и сульфаниламидов) [17]. В ряде работ показано повышение концентраций антибиотиков различных групп (пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, тетрациклинов и фторхинолонов) в альвеолах и слизистой оболочке бронхов под влиянием амброксола [24, 25]. Это может быть существенным фактором, влияющим на эффективность и продолжительность антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей.
Карбоцистеин
(
Бронхобос, Либексин Муко, Мукодин, Флуифорт (карбоцистеина лизиновая соль), Флюдитек и др.
) является представителем муколитиков–мукорегуляторов. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которой замедляется продукция кислых муцинов, участвующих в организации бронхиального секрета, и, как следствие, способствует улучшению его вязкости и эластичности [26]. Препарат также восстанавливает нарушенную секрецию IgA, нормализует и стимулирует секрецию глутатиона в эпителиальных клетках слизистых желез, обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью [2, 7].
Учитывая существующие данные о способности карбоцистеина повышать активность регенерации слизистой оболочки бронхов и уменьшать число бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, потенцировать деятельность реснитчатых клеток при хроническом характере воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, возможно совместное применение амброксола и карбоцистеина [8, 26].
В числе возможных побочных эффектов карбоцистеина можно выделить тошноту, нарушения стула, боль в эпигастрии и аллергические реакции. Карбоцистеин нецелесообразно сочетать с противокашлевыми препаратами, не рекомендуется применять беременным женщинам и кормящим матерям [2, 14].
Эрдостеин
(
Erdosteine
) – новый муколитический препарат, является производным гомоцистеина, обладает муколитическими и антиоксидантными свойствами, а также умеренным противокашлевым действием. В отличие от ацетилцистеина он снижает образование активных форм кислорода [27]. Эрдостеин препятствует адгезии бактерий к слизистой оболочке респираторного тракта за счет того, что сульфгидрильные группы его активных метаболитов разрушают дисульфидные связи в молекуле белка, входящего в состав бактериальной клетки [28]. Эрдостеин также препятствует угнетению синтеза α1–антитрипсина и увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке у больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей [29].
Одновременное назначение эрдостеина и амоксициллина у больных с инфекционным обострением хронического бронхита приводило к повышению концентрации антибиотика в мокроте, уменьшению ее вязкости и более быстрому исчезновению клинических симптомов по сравнению с амброксолом и плацебо [30].
Эрдостеин не оказывает повреждающего действия на желудочно-кишечный тракт, при почечной недостаточности и нарушении функции печени возможна кумуляция метаболитов препарата в организме [27].
Гвайфенезин
(
Джосет, Туссин и др.
) является дериватом гваякола (о-метоксифенола). Гвайфенезин по своим характеристикам занимает промежуточное положение между отхаркивающими и муколитическими препаратами. Он стимулирует секрецию слизи и снижает ее вязкость [15]. В отличие от отхаркивающих средств рефлекторного и резорбтивного действия, фармакологический эффект гвайфенезина основан на уменьшении поверхностного натяжения и прилипания (адгезии) мокроты к слизистой бронхов за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [31]. Способность увеличивать секрецию слизи (хотя и менее вязкую) сближает гвайфенезин с отхаркивающими препаратами [32].
Побочных действий у гвайфенезина не отмечено, однако при его приеме возможно окрашивание мочи в розовый цвет. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, беременным и кормящим женщинам, детям до 3 лет. Гвайфенезин следует с осторожностью назначать при язве желудка [14, 32].
Гвайфенезин целесообразно сочетать со средствами, разжижающими мокроту. Он входит в состав таких комбинированных препаратов от кашля, как Аскорил
,
Гексапневмин
,
Калмилин от кашля и простуды
,
Колдрекс бронхо
,
Протиазин экспекторант
,
Пульмотин
,
Робитуссин
,
Стоптуссин
,
Синетос
,
Туссин плюс
, и также встречается в составе комбинированных препаратов с фенилпропаноламином (симпатомиметик), теофиллином (ингибитор фосфодиэстеразы), кодеином (наркотический анальгетик), фенилэфрином (α-адреностимулятор), псевдоэфедрином
(симпатомиметик) [14].
Протеолитические ферменты
(трипсин, химотрипсин, РНКаза) уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотечным и противовоспалительным действием. Однако эти препараты практически не применяются в пульмонологии в связи с возможным повреждением легочного матрикса и риском развития таких побочных эффектов, как бронхоспазм, кровохарканье и аллергические реакции, особенно в детской практике. Исключение составляет рекомбинантная aДНКаза, которую назначают больным с муковисцидозом [4].
Комбинированные препараты
применяются в качестве симптоматической терапии при острых и хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. За счет бронхолитического и противовоспалительного действия при приеме этих препаратов купируется сухой, навязчивый кашель, а благодаря отхаркивающему и муколитическому эффектам происходят трансформация его во влажный и санация респираторного тракта.
Некоторые комбинированные препараты содержат противокашлевой препарат (Стоптуссин, Гексапневмин, Лорейн
), бронхолитик (
аскорил, солутан
), жаропонижающие и/или антибактериальные средства (
Гексапневмин, Лорейн
). Эти препараты следует назначать только по строгим показаниям, поскольку в некоторых из них содержатся противоположные по своему действию медикаментозные средства или субоптимальные дозы действующих веществ, что снижает их эффективность. Но имеются и вполне оправданные комбинации лекарственных средств (например,
Аскорил экспекторант
, в состав которого входят гвайфенезин, бромгексин и сальбутамол) [33].
Таким образом, выбор того или иного муколитического средства или их сочетаний в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов дыхания, которые сопровождаются продуктивным кашлем, должен быть строго индивидуальным и при этом следует учитывать механизм фармакологического действия лекарственного препарата, фазу и характер патологического процесса, возраст больного и наличие сопутствующей патологии. Одновременный прием противокашлевых и муколитических препаратов нежелателен, но положительный эффект можно получить при использовании муколитиков смешанного действия с противокашлевыми свойствами (эрдостеин). При остром бронхите и пневмонии со скудной мокротой возможно сочетание отхаркивающих препаратов и муколитиков или оправдано назначение гвайфенезина, обладающего как отхаркивающим, так и муколитическим действием. При заболеваниях органов дыхания с острым и затяжным течением, сопровождающихся кашлем с обильной слизистой мокротой, препаратом выбора можно считать карбоцистеин (мукорегулятор), а с вязкой и (или) гнойной мокротой – амброксол. У детей препаратами выбора являются также амброксол и карбоцистеин, в сбалансированной комбинации которых препараты взаимодополняют действие друг друга, облегчая кашель и способствуя быстрому восстановлению слизистой оболочки дыхательных путей. При хронической патологии органов дыхания в качестве поддерживающей терапии на длительный период назначается N-ацетилцистеин. При острых заболеваниях органов дыхания и обострении хронических воспалительных заболеваний легких возможно сочетание муколитических средств с отхаркивающими препаратами, однако эффективность последних при хронической патологии респираторного тракта низкая, что связано с наличием необратимых структурных изменений бронхиального эпителия.
Введение
Гиперсекреция слизи в просвет дыхательных путей служит характерной особенностью ряда легочных заболеваний, таких как острый и хронический бронхит (ХБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз (МВ), бронхоэктатическая болезнь и бронхиальная астма (БА). Регулярный кашель с выделением мокроты (продуктивный кашель) вместе с нарушениями дренажа слизи значимы при клинической оценке тяжести легочного заболевания и аргументом для назначения муколитических и мукоактивных препаратов. Основной эффект муколитических препаратов состоит в их воздействии на вязкость секрета, объем и характер мобилизации мокроты из крупных и мелких бронхов [1].
Современная классификация мукоактивных препаратов проста и базируется на их основном действии. Принято выделять экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы. Экспекторанты усиливают секрецию муцинов и повышают их гидратацию (гвайфенезин, гипертонический раствор). Муколитики (N-ацетилцистеин, карбоцистеин, дорназа альфа) существенно уменьшают вязкость слизи. Мукокинетики активно изменяют движение реснички, повышает мобилизацию секрета и «облегчают» кашель (амброксол, β2-адреноагонисты, сурфактант) [2].
Особое внимание нами было уделено яркому представителю группы мукокинетиков – вази-циноиду или «амброксолу» – единственному восьмому метаболиту бромгексина, который обладает выраженным стимулирующим влиянием на мукоцилиарный клиренс (МЦК). Такой интерес к амброксолу связан с прогрессивно нарастающим числом рандомизированных клинических исследований, показывающих его высокую эффективность при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией секрета (ХОБЛ) [3], обострениях ХБ [4–8], у пациентов с МВ [9, 10], при терапии новорожденных с болезнью гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорожденных) [11, 12], у больных БА [13], при антиоксидантной терапии [14], для предупреждения бронхолегочных осложнений после торакальных вмешательств [15], при острых заболеваниях верхних дыхательных путей [16], при легочных альвеолярных протеинозах [17]. В экспериментальных исследованиях на животных изучаются возможности применения амброксола для уменьшения фиброзирования легочной ткани [18].
Химическая формула и первичная фармакология амброксола
Амброксола гидрохлорид (C13H18Br2N20) представляет собой производное бензиламина, активный N-десметил-метаболит бромгексина гидрохлорида (2-амино-3,5-дибромо-N-метилбензиламина гидрохлорид), который является синтетическим дериватом вазицина – вещества, получаемого путем экстракции из травы Adhatoda vasica (Адатода сосудистая), известное в медицине несколько столетий растение, обладающее противовоспалительным, обезболивающим, отхаркивающим, диуретическим, противоастматическим и абортивным действиями, являющееся антисептиком и инсектицидом, оказывающее успокоительный и противоспазматический эффекты.
Механизм действия амброксола был тщательно исследован в многочисленных фармакологических и клинических исследованиях. Он состоит из мукокинетического эффекта [19], мукоцилиарной активности [19], стимуляции продукции сурфактанта [20, 21], противовоспалительного и антиоксидантного эффектов [22], а также локальных обезболивающих (анестетических) свойств [23, 24].
Мукокинетическое действие и мукоцилиарная активность
В исследованиях на животных (анестезированные кролики и морские свинки) амброксола гидрохлорид достоверно повышал бронхиальную секрецию в зависимости от дозы (дозозависимый эффект) [25–27]. Наилучшим способом доставки амброксола следует признать ингаляционный путь для обеспечения прямого интратрахеального действия.
В исследованиях на животных изолированных бронхолегочных препаратов (крысы, хомячки, кошки) амброксол стимулировал цилиарную активность [28]. Нужно отметить, что достоверное повышение частоты цилиарных сокращений обнаружено в отношении клеток изолированной трахеи морских свинок [19]. В исследовании in situ на препаратах пищеводов лягушек дозозависимый достоверный эффект усиления транспорта слизи был показан при топическом применении амброксола [29]. Установлено, что высокая мукоцилиарная активность присуща амброксолу, особенно при его топическом интрабронхиальном назначении.
Стимуляция сурфактантной системы
Особые свойства амброксола связаны с активацией сурфактантной системы легких. Как было показано, сурфактант (поверхностно-активное вещество) обладает свойством блокировать прилипание слизи к стенкам бронхиального дерева, что способствует транспорту слизи [29]. Амброксол стимулирует продукцию сурфактанта пневмоцитами (альвеолоцитами) II типа [30]. Регуляция уровня сурфактанта может быть основным механизмом защиты от вирусной инфекции гриппа «А» [31]. У крыс, леченных амброксолом в дозах 100 и 200 мг/кг перорально в течение 3 и 6 дней, наблюдался резкий объемный рост альвеолоцитов II типа в легких с достоверным увеличением процентного отношения пластинчатых тел к общей площади альвеолярной ткани [32]. Лечение крыс амброксолом (200 мг/кг/сут перорально) сопровождалось повышением включения (инкорпорации) 3H-пальмитиновой кислоты в альвеолярную ткань, что приводит к усилению синтеза легочного сурфактанта [33–35]. Стимуляция сурфактанта амброксолом показана в исследованиях на недоношенных и новорожденных животных. Терапия беременных крольчих амброксолом (50 мг/кг внутривенно) на 24–26-й день беременности приводила к улучшению легочной функции преждевременно извлеченных недоношенных плодов [36–37]. Назначение амброксола (4 мг/кг/сут) беременным животным на 21–24-й день гестации вызывало достоверное улучшение созревания легочной ткани у 25 дневных преждевременно извлеченных недоношенных кроликов [38]. Более того, отмечено действие амброксола на взрослых животных («минипигов» – маленьких свинок) с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным аспирацией соляной кислоты. Терапия амброксолом приводила к выживанию всех леченых животных, в то время как животные контрольной группы погибали в течение 12 часов [39].
Антиоксидантная и противовос-палительная активность
Антиоксидантные свойства амброксола связаны с поглощением свободных радикалов [40–44]. Исследования убедительно показывают, что амброксол защищает бронхолегочный аппа-рат от оксидативного стресса и свободных радикалов, образующихся при вдыхании табачного дыма, токсических веществ, активации нейтрофилов и альвеолярных макрофагов [45–46].
Противовоспалительные свойства амброксола доказаны при исследовании воспалительных эффектов нейтрофилов, макрофагов и тучных клеток. Амброксол наделен способностью изменять оксидативную и протеолитическую гистотоксическую активность нейтрофилов путем вмешательства на разных уровнях [47]. Амброксол достоверно снижает индуцированный липополисахаридом (ЛПС) синтез цитокинов в альвеолярных макрофагах крыс, а также ЛПС-индуцированную продукцию оксида азота [48, 49].
Амброксол значительно уменьшает уровень гистамина и высвобождение фактора роста из тучных клеток и моноцитов человека, находящихся в большом количестве в легких, коже и кишечнике. Установлено, что амброксол ослабляет бронхоконстрикцию и активно подавляет высвобождение гистамина и синтез лейкотриенов [50–53].
Противовоспалительные свойства амброксола изучались в острой модели повреждения легких, в которой он уменьшал ЛПС-индуцированное легочное кровотечение, отек, экссудацию и нейтрофильную инфильтрацию. При терапии амброксолом в бронхоальвеолярном лаваже достоверно уменьшались концентрации белка, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста β1 [54–57]. При гриппозной вирусной инфекции в экспериментах на мышах амброксол подавлял размножение (мультиплицирование) вируса в жидких средах дыхательных путей, что достоверно повышало выживаемость животных, инфицированных вирусом гриппа «А». К сожалению, природа этого механизма действия амброксола не вполне ясна и нуждается в дальнейшем изучении [58].
Местный обезболивающий (анестезирующий) эффект
Местное анестезирующее действие амброксола было впервые описано еще в 1977 г., но основной молекулярный механизм этого эффекта долго оставался малопонятным. В настоящее время существуют неопровержимые доказательства того, что амброксол – мощный ингибитор нейронного вольтаж-зависимого натриевого канала, с чем и связывают его локальное анестезирующее действие [59]. В результате него амброксол способен подавлять кашель и болевой компонент (першение в горле) при острых респираторных инфекциях дыхательных путей.
Клиническая фармакокинетика и метаболизм
Существует многообразие лекарственных форм амброксола: внутривенные и внутримышечные растворы, сиропы, гранулы, таблетки, капсулы, суппозитории и медленновысвобождающиеся пероральные формы. После внутривенного введения амброксола его общий плазматический клиренс составляет 660 мл/мин, тогда как почечный клиренс (53 мл/мин) не пре-вышает 8% [60]. Объемное распределение амброксола высокое (около 560 л с более чем 17-кратным накоплением в легких по сравнению с плазмой крови), в силу чего период его полувыведения признается длительным (10 часов). Абсолютная биодоступность амброксола после перорального приема составляет 79%, а устойчивый дозозависимый эффект сохраняется в диапазоне от 30 до 500 мг для таблетированных форм. Абсорбция (поглощение) быстрое: Tmax – 1,6 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% [61]. Амброксол в основном выводится из организма посредством биотрансформации, первая фаза которой представлена метаболитами 3,5-дибромантраниловой кислоты, вторая – разнообразными глюкуронидами. Показано, что цитохром-P450 3A4 ответствен за оксидативный метаболизм амброксола. Однако никаких существенных лекарственных взаимодействий при назначении амброксола установлено не было [62].
Клинические доказательства эффективности амброксола
Анализ клинических данных о применении мукоактивных субстанций в терапии неинфекционных заболеваний человека сталкивается с рядом существенных трудностей. Во-первых, подавляющее большинство исследований выполнено более 40 лет назад, когда руководство по «добросовестной клинической практике» (GCP) не было общепринятым. Во-вторых, исследование механизмов легочных заболеваний, ассоциированных с кашлем и продукцией мокроты, находилось в зачаточном состоянии. Зачастую отсутствовали согласительные документы по диагностике и лечению хронических респираторных заболеваний, например ХБ, ХОБЛ, эмфиземы, БА [63].
Клиническая оценка влияния хронического кашля с продукцией мокроты на заболеваемость и смертность пациентов с легочными заболеваниями исследовалась в середине 1990-х гг. Установлено, что у пациентов с гиперсекрецией мокроты 54% случаев смертей вызывались инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) против 28% у пациентов без гиперсекреции мокроты. Хроническая гиперсекреция мокроты стала признаваться достоверным предиктором смерти пациентов с ХОБЛ и ассоциированной с ИНДП (относительный риск – 3,5) в отличие от аналогичных смертей среди больных без ИНДП (относительный риск – 0,9) [64].
Это позволило изменить подходы к дальнейшим исследованиям мукоактивных препаратов. Первичными конечными точками клинических исследований стали: 1) влияние препарата на смертность; 2) влияние препарата на обострения болезни; 3) влияние препарата на состояние здоровья и качество жизни. Из базы данных клинических исследований амброксола нами были отобраны исследования, соответствовавшие требованиям GCP и применимые для правильной оценки клинической эффективности методов лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей у взрослых.
Эффекты лечения амброксолом у взрослых
Все исследования подразделялись нами на кратковременные (<4 недель) и долгосрочные (>4 недель). С учетом требования рандомизации, ослепления, плацебо или активного контроля в анализ были включены только 3 из 24 краткосрочных и 7 из 12 долгосрочных исследований. Несмотря на положительные результаты, остальные исследования не рассматривались по причине плохого дизайна (открытое неконтролируемое небольшое число пациентов, неуточненные разовые дозы).
Кратковременные исследования амброксола (<4 недель). Конечные точки коротких исследований амброксола включают только респираторные симптомы, количество/качество слизи, продуктивность кашля, показатели проходимости воздуха по бронхиальному дереву (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), пиковую скорость выдоха). Все три исследования указывают на выраженную клиническую эффективность амброксола в плане улучшения респираторных симптомов, облегчения откашливания, уменьшения образования слизи [65], снижения объема и вязкости мокроты [66], уменьшения числа пациентов, не ответивших на терапию [67]. Спирометрия проводилась во всех исследованиях. Амброксол не оказывал влияния ни на показатель ОФВ1, ни на ПСВ [65–67].
В исследовании Germouty и Jirou-Najou (1987) амброксол назначался вместе с антибиотиком и приводилось сравнение эффективности комбинации с плацебо. Установлено, что амброксол повышал концентрацию антибиотика в легочной ткани и слизи. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Fraschini и соавт. (1988) 60 больным ХОБЛ с гнойной мокротой, разделенным на 3 группы, назначались амоксицилин, эритромицин или цефуроксим (все по 1500 мг/сут) вместе с амброксолом (90 мг/сут) или плацебо в течение 7 дней. Уровень антибиотиков измерялся в плазме и бронхиальном секрете на 1-й и 7-й дни после 4-го и 8-го часа от приема лекарства. По сравнению с плацебо комбинация с амброксолом достоверно повышала уровень антибиотика в бронхиальном секрете (p<0,05), но не в плазме [68].
Эффекты краткосрочного влияния амброксола и некоторых других муколитиков на легочный МЦК у пациентов с ХОБЛ [69–74] представлены в таблице.
У пациентов с ХОБЛ и выраженным нарушением МЦК амброксол достоверно улучшал клиренс, хотя общие изменения оставались умеренными [73]. Однако в исследованиях по изуче-нию индекса проникновения (т.е. глубины распространения меченых радиоактивных частиц вещества в дыхательных путях) амброксол достоверно его увеличивал в каждом наблюдении. Полученные результаты позволяют предполагать, что амброксол способствует уменьшению обструкции мелких воздухоносных путей (бронхиолы и бронхи) за счет усиления клиренса мокроты. Такое влияние на индекс проникновения наблюдался также у бромгексина в отличие от других муколитиков (гуайфенесин, 2-меркаптоэтан-сульфонат, N-ацетилцистеин), которые никогда не обнаруживали подобных эффектов [71–74].
Долговременные исследования амброксола (>4 недель). Пять из семи отобранных исследований рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые [75–78]. В пяти из семи исследований длительность терапии амброксолом превышала 6 месяцев и первичными конечными точками в 4 из них считались частота обострений ХОБЛ и число дней нетрудоспособности [77]. Вторичные конечные точки исследования оценивали объем мокроты, физическое состояние, симптомы заболевания (кашель и продукцию мокроты), а также показатели функции внешнего дыхания. Доза амброксола составила 75 мг/сут в исследованиях продолжительностью более 6 месяцев и 120 мг/сут в двух исследованиях меньшей продолжительности [78].
В исследовании AMETHIST (2004) назначение высоких доз амброксола (120 мг/сут) пациентам с ХОБЛ, не использовавшим ингаляционные глюкокортикостероиды, приводило к снижению числа обострений, дней нетрудоспособности и числа госпитализаций [7]. Отмечено, что обострения заболевания (в особенности требующие госпитализации) значительно удо-рожают стоимость лечения больных ХОБЛ [79].
Установлено, что терапия амброксолом не изменяла показателей функции внешнего дыхания. Амброксол не оказывал влияния на симптомы заболевания, определенные по результа-там анкетирования качества жизни пациентов с ХОБЛ. Несмотря на хороший дизайн исследования (критерии включения/исключения, статистические методы), размер выборки боль-ных и длительность наблюдения не полностью соответствовали требованиям полной оценки по опроснику QoL. Слабое влияния амброксола на респираторные симптомы объясняется небольшой продолжительностью муколитической терапии, поскольку в большинстве исследований, по оценке воздействия пролонгированных бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов на пациентов с ХОБЛ, предусматривается продолжительность терапии не менее года [77–80].
Клиническая безопасность амброксола
В форме лекарства амброксол появился на рынке в 1973 г. Безопасность амброксола при терапевтическом использовании анализировалась у 15 тыс. пациентов в 100 исследованиях, оценивавших в общей сложности 4 789 563 пациенто-лет, о чем официально сообщалось в «Periodic Safety Update Report». К редко встречаемым реакциям на применение амброксола можно отнести кожные высыпания, тошноту и рвоту, боли в животе, диспепсию, анафилактические реакции. Частота встречаемости нежелательных реакций не превышала таковую для других мукоактивных препаратов.
В целом амброксол может быть расценен как высокобезопасная мукоактивная субстанция, хорошо переносимая взрослыми и детьми [81].
Современная доктрина муколитической терапии
В ходе многолетней врачебной практики амброксол был признан субстанцией, обладающей выраженным муколитическим, секретомоторным действиями, восстанавливающей физиологические механизмы очистки дыхательных путей, способствующей предотвращению «прилипания» вязкого секрета, снижению сопротивления дыхательных путей и усилению бронхоальвеолярной аэрации. Исходя из терапевтических свойств амброксола, его использование наиболее рационально в схемах лекарственной терапии пациентов с бронхолегочными заболеваниями и гиперсекрецией слизи. При этом отдельную группу составляют пациенты, нуждающиеся в поддержании «бронхиальной гигиены».
Небулайзерный способ доставки лекарства предпочтителен, поскольку позволяет избегать побочных эффектов. Чем выше концентрация, тем более выражены эффекты амброксола. Рекомендуется инициировать терапию амброксолом с небулайзерного пути доставки, имеющего следующие преимущества: 1) широкое варьирование дозы; 2) местные анестезирующие эффекты (прекращение першения и уменьшение кашля); 3) высокая топическая концентрация. Мелкая дисперсия и высокая респирабильная фракция обеспечивают проникновение амброксола в дистальные отделы бронхов, позволяя реализовывать прямое муколитическое, секретомоторное, противовоспалительное и антиоксидантное действия.
Амброксол целесообразно использовать для противовоспалительной и антиоксидантной терапии пациентов с ХОБЛ. Действие амброксола по защите легочной ткани начинается на 2–3-й неделе терапии, в связи с чем рекомендуется длительная схема применения пролонгированных форм амброксола в среднесуточной дозе 75–120 мг/сут продолжительностью от 1 до 12 месяцев. Безопасность и эффективность такой терапии доказаны в исследовании AME-THIST [7].
Терапия амброксолом показана при остром поражении легких (респираторный дистресс-синдром взрослых), когда воздействие на сурфактантную систему является приоритетной задачей. В таких случаях целесообразна как внутривенная, так и ингаляционная доставка препарата в течение 6–8 месяцев. Рекомендуются среднесуточные терапевтические дозы, исходя из массы тела пациента.
Необходимость терапии амброксолом существует у пациентов с пневмонией. Такая стратегия прекрасно сочетается с антибиотикотерапией, поскольку способствует повышению накопления антибактериальных средств в пораженном легком. Очевидно, что длительность такой терапии должна превышать одну неделю. В подобных случаях целесообразно ожидать реализации антиоксидантных и противовоспалительных эффектов амброксола. Применение указанной схемы в течение месяца формирует устойчивую «барьерную защиту» у лиц, перенесших пневмонию. Отмечено уменьшение частоты последующих рецидивов вирусных инфекций и простудных заболеваний у таких пациентов.
Заключение
Применение лекарственных форм амброксола хорошо изучено при различных формах острых и хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Анализ свойств амброксола с позиций «медицины, основанной на доказательствах», открывает новые перспективы использования вазициноидов в современной стратегии муколитической терапии.
Рациональные схемы муколитической терапии позволяют практикующему врачу добиваться уменьшения числа обострений и госпитализаций пациентов с хроническими легочными заболеваниями, а значит, существенно влияют на прогноз и течение хронических заболеваний с гиперсекрецией слизи и нарушениями физиологического механизма мукоцилиарного транспорта бронхиального секрета.
