Арава® (Arava®)
С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами
Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «оОсобые указания»).
С метотрексатом
У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 — 20 мг в сутки) и метотрексата (10 — 25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, хотя, в целом, нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.
Вакцинация
Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации, проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.
С варфарином
Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).
С пищей
Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме вместе с пищей.
Влияние других лекарственных средств на лефлуномид
In
vitro
исследования, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Исследование взаимодействия
invivo
лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию А771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина. Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или его диализом в желудочно-кишечном тракте (см. разделы «Беременность и период грудного вскармливания» и раздел «Передозировка»).
Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства
Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы
(BCRP)
Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP; 10 — 25 мг в неделю).
В исследованиях по лекарственному взаимодействию было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными средствами. Висследовании, в котором лефлуномид принимали здоровые добровольцы женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 (см. ниже).
С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.
Влияние на репаглинид (субстрат
CYP2C
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmaх) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in
vivo.
Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.
Влияние на кофеин (субстрат
CYP1A2)
Применение повторных доз А771726 снижало средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата CYP1А2) на 18 % и 55 %, соответственно, что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in
vivo.
Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором ОАТ3 in
vivo.
Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на субстраты
BCRPи/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАТР), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метоторексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.
Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)
После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmахи AUC0.24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.
Влияние на варфарин
Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.
Другие взаимодействия
Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП и/или глюкокортикостероиды), их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (в/м или перорально), пеницилламином, азатиоприном и др. иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепатотоксичности или токсического воздействия на кровь), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.
Арава
Климат, флора и фауна этой пустыни представляют собой микст Африки и Азии.
Географическое положение и геологические особенности
Главная особенность пустыни Арава — локация в Иорданской впадине. С северной стороны пустыня граничит с Мертвым морем, а с южной — с Красным морем. С востока к ней подступают Эдомские гора Иордании, с запада — нагорья Негева.
Площадь Аравы не так велика, как пустыни Негев — ее территория занимает 6% территории Израиля. Эта пустыня примечательна свой почвой, представляющую собой смесь мела и глины — ее называют мергель. Раньше на месте пустыни Арава было море, но происходящие геологические процессы сформировали интересную природную зону. Песчаники и известняки стали холмами, а под землей есть как соленые, так и пресные пласты.
Климатические условия
Климат пустыни Арава очень сухой, здесь часто случаются песчаные бури, а летом стоит невыносимая жара. Дождей в пустыне выпадает мало — не более 50 мм в год. И даже январскими ночами температура не опускается ниже минус 5 градусов.
Если говорить о флоре и фауне, то это нечто среднее между Африкой и Азией, из животного мира можно встретить в основном представителей пустыни Сахара. Изредка попадаются оазисы, а большое количество зонтичных акаций делает Араву похожей на африканскую саванну.
Достопримечательности и туристические маршруты
Главная достопримечательность пустыни Арава — это национальный парк Тимна, куда каждый день организуются экскурсии. Именно здесь добывают так называемый «эйлатский камень», туристы могут полюбоваться наскальными рисунками, осмотреть древние храмы и медные рудники.
Очень интересен заповедник Хай Бар — здесь живут змеи, хищники и птицы, описанные в Торе.
Нельзя не посетить город Эйлат. Это комфортабельный курорт на Красном море.
Еще одна достопримечательность и туристический маршрут — Эйн-Хацева. Здесь археологи обнаружили руины города Тамар, построенного в X веке до н.э. царем Соломоном.
Иудейская пустыня
В этой пустыне больше всего природной растительности и видов животных, которые живут в дикой природе.
Географическое положение и геологические особенности
По своим размерам Иудейская пустыня, упирающаяся в западную часть Мертвого моря, достаточно миниатюрна — всего 22 кв. километра, а часть ее территории находятся в Иордании. Здесь обширный перепад высот — от минус 50 до 900 метров над уровнем моря.
Пустыня представляет собой равнину с многочисленными горами, холмами и каньонами. В сезон дождей в расселинах образуется множество водопадов. В западной части Иудейской пустыни почва состоит в основном из известняка.
Климатические условия
Иудейская пустыня — это субтропическая зона, здесь менее жарко, нежели в пустынях Негев и Арава. Осадки выпадают здесь чаще, что позволяет отнести Иудейскую пустыню к зоне дождевой тени.
Флора и фауна обширны для пустыни. Например, здесь можно встретить черного петена (ядовитая змея), горных козлов, серн, даманов и леопардов. В Иудейской пустыне много рожковых и фисташковых деревьев, а также боярышника.
Достопримечательности и туристические маршруты
Главная достопримечательность Иудейской пустыни — крепость Масада, ставшая символом героизма еврейского народа. Сюда можно взять однодневную экскурсию и подробно осмотреть эту крепость, построенную еще Иродом I Великим. Здесь сохранились мозаика, дворец царя Ирода и синагога.
Обязательно надо съездить на экскурсию к горе Мунтар, откуда в древности сбрасывали жертвы — «козлов искупления».
В еще один туристический маршрут входит посещение национального заповедника Кумран и осмотр древних поселений Хирбат-Кумран.
