Анжелик, 2 мг+1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Инструкция по применению АНЖЕЛИК® (ANGELIQ)

С осторожностью следует назначать Анжелик при артериальной гипертензии, врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатической желтухе или холестатическом зуде при предшествующей беременности, при эндометриозе, миоме матки, сахарном диабете.

При наличии или ухудшении течения какого-либо из указанных состояний, прежде чем начать или продолжить ЗГТ, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общее и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования.

В ряде контролируемых рандомизированных и эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии

(ВТЭ) на фоне ЗГТ. При назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ (тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии) следует тщательно взвесить и обсудить с пациенткой соотношение риска и пользы от лечения. Факторы риска развития ВТЭ включают наличие ВТЭ в анамнезе (в т.ч. семейная ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным. Риск ВТЭ может временно повышаться при продолжительной иммобилизации, обширных хирургических вмешательствах, травмах. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромбоза или при подозрении на их возникновение.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований длительного применения комбинированных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. Также был обнаружен возросший риск возникновения инсульта. До настоящего времени с другими препаратами для ЗГТ не проводилось долгосрочных рандомизированных контролируемых испытаний с целью выявления положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и смертности, касающихся сердечно-сосудистой системы. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия

. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований был обнаружен возросший риск развития рака молочной железы

у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием ЗГТ или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения (на 2.3% за год использования). Это сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы (на 2.8% за год задержки). Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых 5 лет после прекращения ЗГТ. Рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно носит более локализованный характер, чем у женщин, ее не принимавших.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные и еще реже злокачественные опухоли печени

, что в отдельных случаях приводило к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Следует немедленно прекратить применение препарата при впервые возникших мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов – возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД (клинически значимое повышение отмечается редко). В отдельных случаях при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При почечной недостаточности может снижаться способность к выведению калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только у тех пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора) необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или при предшествующем лечении половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить ЗГТ.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции режима дозирования у больных сахарным диабетом обычно не возникает. Тем не менее эта категория пациентов при проведении ЗГТ должна находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Если лечение нерегулярных менструальных циклов не даст результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ-облучения.

Эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея могут впервые возникать или усугубляться на фоне ЗГТ. Хотя прямая взаимосвязь с ЗГТ не доказана, пациентки с этими заболеваниями (или с предрасположенностью к ним) при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача.

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как ГСПГ, липидных/липопротеиновых фракций, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Анжелик не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Чрезмерное потребление алкоголя во время ЗГТ может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Фармакологические свойства препарата Анжелик

Препарат Анжелик содержит 17β-эстрадиол, по своим химическим и биологическим свойствам идентичный эстрадиолу, вырабатывающемуся в организме человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17β-Эстрадиол обеспечивает заместительную гормональную терапию во время и после менопаузального периода. Дополнительное включение дроспиренона позволяет регулировать кровотечения и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия. Влияние эстрадиола. Угнетение функции яичников, сопровождающейся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Эстрадиол — наиболее эффективный из всех физиологических эстрогенов и имеет наибольшее сродство к рецепторам эстрогенов. К целевым органам, на которые влияет эстроген, принадлежат матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно клетки остеокласты). Среди других эффектов эстрогена следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на мышцы сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях. Пероральный прием естественных эстрогенов оказывает положительный эффект в некоторых случаях гиперхолестеринемии, обеспечивая максимальное метаболическое действие печени на липиды. После одного года терапии препаратом Анжелик средние показатели изменений концентрации ХС ЛПВП были незначительными. При одновременном применении 1 мг дроспиренона определяли небольшой рост этих показателей на 1,1%; при использовании 2 и 3 мг дроспиренона этот показатель снижался на 1,6 и 3,4% соответственно. Концентрация ХС ЛПНП в сыворотке снижалась в среднем на 11 (1 мг дроспиренона), 14 (2 мг дроспиренона) и 13% (3 мг дроспиренона) по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола. Вероятно, что комбинированные препараты с дроспиреноном ослабляют рост концентрации ТГ, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18, по сравнению со средним ростом, 9 (1 мг дроспиренона), 5 (2 мг дроспиренона) и 4% — при комбинации 1 мг эстрадиола с дроспиреноном. Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводит к росту минеральной плотности костной ткани во всем теле, в поясничном отделе позвоночника и костях таза приблизительно на 3–5%. Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузальный период. ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи и может задержать процесс образования морщин. Монотерапия эстрогенами в зависимости от дозы стимулирует митотическую активность и разрастание эндометрия, что приводит к увеличению количества случаев гиперплазии эндометрия и возрастанию риска развития карциномы эндометрия. Для предотвращения гиперплазии эндометрия необходимо комбинировать эстроген с любым прогестагеном. Влияние дроспиренона. Фармакодинамические свойства дроспиренона подобны действию естественного прогестерона. Прогестагенное действие Дроспиренон — сильный прогестаген, осуществляющий центральное ингибирующее действие на систему гипоталамус-гипофиз-половые железы. У женщин детородного возраста дроспиренон обеспечивает контрацептивный эффект; при монотерапии дроспиреноном происходит торможение процесса овуляции. Минимально необходимая для торможения овуляции доза дроспиренона составляет 2 мг/сут. Полная трансформация эндометрия под влиянием эстрогена достигается при дозах 4–6 мг/сут на протяжении 10 дней (40–60 мг на цикл). Анжелик — комбинированный препарат для беспрерывной ЗГТ, позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, отмечающихся при циклической или фазовой ЗГТ. Кровотечения и кровянистые выделения, «мажущиеся», в первые месяцы лечения довольно часты, но со временем количество их уменьшается. Во время приема Анжелик (2 мг дроспиренона) процент случаев аменореи быстро возрос до 81% уже в 6-м цикле, затем до 86% — в 12-м цикле и до 91% — в 24-м цикле. После 12 мес терапии препаратом Анжелик у 72–82% женщин отмечали атрофию эндометрия. Комбинация составляющих препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. При клинических исследованиях у женщин, получавших разные дозы действующего вещества препарата, гиперплазии эндометрия выявлено не было. Антиминералокортикоидная активность Дроспиренон обладает конкурирующим антагонистическим действием альдостерона. Антигипертензивное действие наиболее выражено у женщин с гипертензией при повышении доз дроспиренона. После 12 нед терапии 1 мг эстрадиола/3 мг дроспиренона средние показатели АД снизились (систолическое/диастолическое на 14–8 мм рт. ст., по сравнению с плацебо — 6–3 мм рт. ст.). Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. При применении препарата Анжелик средняя масса тела уменьшалась в течение 12 мес лечения на 1,1–1,2 кг (по 2 мг дроспиренона ежедневно), тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечали увеличение массы тела на 0,5 кг. Во время клинического исследования у женщин, получающих дроспиренон в комплексе с эстрадиолом, определяли более низкую частоту возникновения периферических отеков по сравнению с пациентками, получающими монотерапию эстрадиолом. Антиандрогенная активность Как и естественные прогестероны, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами. Влияние на углеводный обмен Дроспиренон не обладает глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При использовании Анжелик толерантность к глюкозе не меняется. Прочие свойства Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опроса, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом. Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений. По данным многочисленных исследований, при применении комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом допускается, что уровень заболеваемости раком толстого кишечника у женщин, получающих ЗГТ, снижается. При монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами снижения риска развития данной патологии не отмечали. Дроспиренон После перорального приема дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в сыворотке крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного перорального приема Анжелик. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 1–4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи.

*Данные для Анжелик-2 мг и Анжелик-3 мг рассчитывались путем интерполяции исследованных доз 1 мг дроспиренона + 1 мг эстрадиола и 4 мг дроспиренона + 1 мг эстрадиола.

После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью около 35–39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС, SHBG), и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК, CBG). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг. После перорального приема дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5 дигидро-дроспиренон — 3-сульфат. Оба метаболита образуются без участия Р450-зависимой системы. Согласно данным исследований in vitro, дроспиренон незначительно метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении около 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями — до 40 ч. В представленной выше таблице указаны максимальные равновесные концентрации (AUC) дроспиренона в сыворотке крови, достигающиеся в ходе лечения. AUC достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема Анжелик. Эстрадиол После перорального приема эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация — около 22 пг/мл, достигалась через 6–8 ч после однократного перорального приема Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет. При пероральном приеме Анжелик в течение 24 часового интервала между приемом доз препарата отмечают лишь постепенное изменение концентрации эстрадиола в сыворотке. В связи с большим объемом циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена, с одной стороны, и энтеропеченочной рециркуляции, с другой, конечный период полувыведения эстрадиола длится около 13–20 ч после перорального приема. Эстрадиол неспецифично связывается с сывороточным альбумином и специфично — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1–2% эстрадиола, 40–45% связано с ГСПС. Принятый перорально эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение сывороточных белков. Вследствие этого часть эстрадиола, связанного с ГСПС, увеличивается, а часть связанного с альбумином и свободного — уменьшается, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после перорального приема препарата Анжелик. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона. Метаболический клиренс составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения приблизительно в 1 день. После ежедневного перорального приема препарата Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке кумулирует приблизительно в 2 раза. При 24 часовом интервале дозирования АUС эстрадиола в сыворотке колеблется в пределах 20–43 мг/мл после приема Анжелик.

Показания к примененинию препарата Анжелик

ЗГТ для лечения климактерического синдрома у женщин в постменопаузальный период, включая вазомоторные симптомы (приливы жара и приступы потливости), нарушение сна, депрессивные изменения настроения, нервозность и атрофические изменения урогенитального тракта, обусловленные недостаточным производством эндогенного эстрогена вследствие наступления естественной менопаузы, гипогонадизма, стерилизации или первичной дисфункции яичников у женщин с не удаленной маткой. Профилактика постменопаузального остеопороза.

Противопоказания к примененинию препарата Анжелик

ЗГТ нельзя применять ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникнет при проведении ЗГТ, прием препарата следует немедленно прекратить. Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии. Диагностированный рак молочной железы или подозрение на него. Диагностированные предопухолевые состояния или злокачественные опухоли, зависимые от половых стероидов, или подозрение на их наличие. Опухоли печени в данное время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные). Тяжелые заболевания печени. Тяжелое заболевание почек в данное время или в анамнезе, до нормализации показателей почечной функции. Артериальная тромбоэмболия в острой стадии (например, инфаркт миокарда, инсульт). Обострение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболические нарушения в данное время или сведения о данных заболеваниях в анамнезе. Тяжелая форма гипертриглицеридемии. Период беременности и кормления грудью. Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Побочные эффекты препарата Анжелик

Ниже приведена частота распределения различных побочных эффектов при приеме препарата Анжелик. Эти показатели основываются на частоте побочных реакций, зарегистрированных во время четырех клинических исследований III фазы (1532 женщины группы риска). Считается, что связь между этими реакциями и приемом препарата Анжелик (содержание дроспиренона: 1,2 или 3 мг) по крайней мере, вероятна. В начале терапии (первые несколько месяцев) могут отмечать кровянистые выделения. Эти явления, как правило, временные и частота их снижается во время продолжения лечения. Одним из распространенных симптомов (отмечают приблизительно у каждой пятой женщины) является боль в молочной железе. Частота: распространенные (≥1/100, ≤1/10) Со стороны организма в целом: абдоминальная боль или вздутие живота, астения, боль в конечностях. Со стороны системы пищеварения: тошнота. Со стороны нервной системы: головная боль, перепады настроения, приливы жара, нервозность. Со стороны кожи и подкожных тканей: доброкачественные новообразования в молочных железах, увеличение молочных желез. Со стороны урогенитальной системы: увеличение фибромы матки, новообразования шейки матки, лейкоррея. Частота: нераспространенные (≥1/1000, ≤1/100). Со стороны организма в целом: боль в спине или области таза, озноб, недомогание, изменения лабораторных показателей. Со стороны сердечно-сосудистой системы: мигрень, гипертензия, боль в грудной клетке, сердцебиение, варикозное расширение вен, тромбоз вен, поверхностный тромбофлебит, вазодилатация. Со стороны системы пищеварения: желудочно-кишечные нарушения, повышенный аппетит, повышение функциональной активности печени. Обмен веществ: генерализованный или местный отек, увеличение массы тела, гиперлипидемия. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные судороги, артралгия. Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, снижение либидо, снижение способности к концентрации, парестезии, повышенная потливость, беспокойство, сухость во рту, вертиго. Со стороны дыхательной системы: одышка. Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, заболевания кожи или волос, гирсутизм, карцинома молочных желез, нагрубание молочных желез. Со стороны органов восприятия: нарушение вкуса. Со стороны урогенитальной системы: вульвовагинит, заболевания эндометрия и шейки матки, кровотечения, дисменорея, киста яичника, инфекционные заболевания мочевых путей или недержание мочи. Крайне редко у женщин, получающих ЗГТ, выявляли узловую эритему, экссудативную мультиформную эритему, хлоазму и геморрагический дерматит.