Глибенкламид (Glibenclamide)
Глибенкламид метаболизируется цитохромом CYP2C9, что должно учитываться при его одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP2C9.
Усиление гипогликемического действия глибенкламида наблюдается при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, анаболических средств и мужских половых гормонов, других пероральных гипогликемических препаратов (например, акарбозы, бигуанидов) и инсулина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), азапропазона, бета-адреноблокаторов, гуанетидина, хинина, производных хинолона, хлорамфеникола, клофибрата, производных кумарина, дизопирамида, фенфлурамина, фенирамидола, флуоксетина, ингибиторов моноаминоксидазы, противогрибковых средств (миконазола, флуконазола), пара-аминосалициловой кислоты, пентоксифиллина (в больших дозах, вводимых парентерально), пергексилина, производных пиразолонов, фенилбутазонов, фосфамидов (например, циклофосфамида, ифосфамида, трофосфамида), пробенецида, салицилатов, сульфинпиразона, сульфаниламидов, тетрациклинов, кларитромицина и тритоквалина.
Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид) усиливают действие глибенкламида за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.
Гипогликемическое действие глибенкламида может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, циклоспорина, диазоксида, глюкокортикостероидов, глюкагона, эпинефрина, никотинатов (в больших дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, ритордина, клонидина, тиазидных диуретиков, ацетазоламида, эстрогенов (например, пероральных гормональных контрацептивов), препаратов йодсодержащих гормонов щитовидной железы, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, симпатомиметических средств и солей лития.
При одновременном применении с пентамидином в единичных случаях возможно выраженное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, клонидин и резерпин способны, как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глибенкламида.
Под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию могут уменьшаться или отсутствовать.
Однократное или хроническое употребление алкоголя может, как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глибенкламида.
Глибенкламид может усиливать или ослаблять действия производных кумарина. Глибенкламид может увеличить концентрацию в плазме циклоспорина и потенциально привести к повышению его токсичности, поэтому рекомендуется контроль концентрации и коррекция дозы циклоспорина при одновременном применении с глибенкламидом.
При применении глибенкламида одновременно с бозентаном отмечено увеличение случаев повышения активности «печеночных» ферментов, т.к. глибенкламил и бозентан угнетают перенос желчных кислот из клеток печени, что приводит к их внутриклеточному накоплению и усилению их цитотоксического эффекта. В связи с этим одновременное применение глибенкламида и бозентана противопоказано.
Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.
Глибенкламид, 3.5 мг, таблетки, 120 шт.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитопения; очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия или панцитопения, апластическая анемия, аплазия костного мозга, эозинофилия и нарушения свертываемости крови.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто: тошнота, изжога, анорексия, отрыжка, рвота, «металлический» вкус во рту, чувство тяжести и полноты в желудке, боли в животе и диарея; редко — панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов (ACT, AЛT), холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит и билирубинемия. В отдельных случаях, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов и/или холестаз и желтуха могут привести к опасной для жизни печеночной недостаточности, но могут регрессировать после прекращения приема глибенкламида.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: усиление диуреза, преходящая протеинурия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко: зуд кожи; крапивница; узловая эритема; эритематозная, макулопапулезная или буллезная сыпь; псориазоподобные кожные реакции.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко реакции в виде крапивницы могут послужить началом развития тяжелых состояний, сопровождаемых одышкой и снижением артериального давления вплоть до наступления шока, угрожающего жизни. Описаны отдельные случаи тяжелых генерализованных аллергических реакций с кожной сыпью, болями в суставах, лихорадкой, появлением белка в моче и желтухой. При появлении симптомов крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами. В отдельных случаях возможно развитие аллергического васкулита, в некоторых случаях — жизнеугрожающего.
К другим побочным действиям, наблюдаемым в единичных случаях, относятся фотосенсибилизация; гипонатриемия; поздняя кожная порфирия; пеллагроподобные симптомы.
Возможно развитие острой реакции непереносимости алкоголя после его употребления, выражающаяся осложнениями со стороны органов кровообращения и дыхания (дисульфирамоподобная реакция: рвота, ощущение жара в лице и в верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль).
Глибенкламид — препарат второй генерации производных сульфонилмочевины, «золотой стандарт» в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2). Препарат применяется с 1969 г. как эффективное средство для коррекции гипергликемии при СД2 во многих странах мира, является эталоном для оценки эффективности при поиске новых противодиабетических средств в экспериментальных исследованиях и клинической практике [1].
Молекулярные механизмы действия глибенкламида
Мишенью производных сульфонилмочевины являются АТФ-зависимые калиевые каналы (К-АТФ каналы), которые выполняют роль регулятора потенциала мембраны β-клеток [2].
К-АТФ канал — это гетеро-октамерный комплекс, состоящий из двух типов субъединиц: субъединицы, формирующей калиевый канал, Kir6.x и рецептора сульфонилмочевины (SUR). SUR является членом семейства ABC транспортера с 17 трансмембранными спиралями, составляющих группу из 5 ТМ, двух повторов из 6 ТМ, большой цитозольной петли. Цитозольная петля рецептора имеет два нуклеотидсвязывающих участка — NBF 1 и NBF 2, специфически комплексирующихся с Mg2+ и AДФ/ATФ. Четыре субъединицы Kir6.x образуют пору, связывание АТФ с внутриклеточными доменами приводит к ингибированию канала [2—4]. Существует несколько изоформ субъединиц как Kir6.x (Kir6.1, Kir6.2), так и SUR (SUR1, SUR2A, SUR2B). В большинстве тканей Kir6.2 служит в качестве образующей пору субъединицы, но ассоциирована она с различными SUR субъединицами, например, с SUR1 в поджелудочной железе и мозге, с SUR2A в сердце и скелетных мышцах, с SUR2B в мозге и гладких мышцах. К-АТФ канал в гладких мышцах сосудов состоит из Kir6.1 и SUR2B субъединиц. Вариации состава субъединиц К-АТФ каналов обуславливают различия в метаболической и лекарственной чувствительности различных органов и тканей к производным сульфонилмочевины [4, 5].
Производные сульфонилмочевины связываются с SUR-1 субъединицей K-ATФ каналов, что приводит к их закрытию, повышению внутриклеточной концентрации калия и деполяризации мембраны β-клеток. В ответ на деполяризацию открываются кальциевые каналы, увеличивается концентрация кальция, что стимулирует миграцию и экзоцитоз гранул инсулина [2].
Различия во влиянии препаратов на инсулиносекреторную функцию поджелудочной железы зависят от фармакокинетики и аффинитета к различным SUR субъединицам (см. таблицу).
Глибенкламид блокирует K-ATФ каналы β-клеток поджелудочной железы и кардиомиоцитов, но молекулярные механизмы действия не одинаковы, для Kir6.2/SUR1 ингибирование может быть необратимо, а для Kir6.2/SUR2A — быстро обратимо. В структуре глибенкламида присутствуют мотивы толбутамида и метеглинида, что объясняет связывание с SUR1 в двух сайтах, а SUR2A только в одном бензамидном сайте. Кроме того, ингибирование Kir6.2/SUR1 необратимо, так как одновременная диссоциация комплекса рецептор — соединение будет происходить с более низкой вероятностью. Это, возможно, объясняет длительный период отмывки в исследованиях после прекращения приема глибенкламида пациентами с СД [5, 6].
Эффективность и безопасность препарата
Производные сульфонилмочевины, наряду с метформином, считаются одним из наиболее эффективных классов пероральных сахароснижающих препаратов. При рациональной фармакотерапии СД2 препараты позволяют снизить уровень гликозилированного гемоглобина на 1—2%, что значительно уменьшает риск развития поздних осложнений [7].
Однако при лечении СД2 необходимо помнить о риске развития гипогликемических состояний.
В исследовании UKPDS 31% пациентов испытывали легкую гипогликемию в течение 1-го года лечения глибенкламидом, тяжелая гипогликемия при терапии производными сульфонилмочевины наблюдалась у 1% [8]. Риск гипогликемических состояний связан с тем, что глибенкламид обладает наибольшим сродством к K-АТФ каналам β-клеток поджелудочной железы среди производных сульфонилмочевины [6]. Кроме того, следует отметить, что риск гипогликемии увеличивается у пожилых пациентов, при умеренной гипергликемии, нерегулярном питании, употреблении алкоголя [8].
Несмотря на то что производные сульфонилмочевины являются эффективными пероральными сахароснижающими препаратами, существует индивидуальная вариабельность в реакции на препарат. В исследованиях ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) показано, что неудачи монотерапии глибенкламидом через 5 лет составляли 34%, розиглитазоном — 15% и метформином — 32%. Такие клинические факторы, как снижение функции β-клеток, высокие стартовые уровни глюкозы и инсулинорезистентность, являются прогностическими для неудачи монотерапии [9].
Обнаружено, что полиморфизмы в генах мишеней для лекарственных препаратов (ABCC8, KCNJ11) и генах риска диабета (TCF7L2, IRS-1) связаны с вариабельностью ответа на производные сульфонилмочевины у больных с СД2. Так, E23K вариант KCNJ11 ассоциирован с увеличением риска вторичной резистентности у пациентов, находящихся на терапии препаратами сульфонилмочевины. При изучении ex vivo
влияния генотипа E23K на физиологическую активность человеческих панкреатических островков выявлено, что в островках носителей аллели после назначения производных сульфонилмочевины статистически незначимо снижена инсулиносекреторная функция, однако последующая 24-часовая экспозиция с глюкозой в высоких концентрациях значительно понижает индуцированную глибенкламидом секрецию инсулина. Полиморфизм ABCC8 Ser1369Ala связан с различием ответа на терапию производными сульфонилмочевины, в клинических исследованиях у носителей аллели наблюдается более значительное снижение уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина [10].
Таким образом, оправдан новый подход ADA-EASD (2012), основанный на персонализации терапии СД2 и учитывающий патогенез заболевания, образ жизни пациента, сопутствующую патологию и затраты на лечение.
Микронизированная форма глибенкламида
Согласно Biopharmaceutics Drug Classification System, глибенкламид относится ко II классу лекарственных препаратов [11]. Кристаллический глибенкламид, производимый в различных странах, имеет максимальное растворение на уровне более 40% [12]. Растворимость глибенкламида в желудочном соке и pH в желудочно-кишечном тракте влияют на всасывание препарата [11]. Сравнительные постмаркетинговые исследования глибенкламида продемонстрировали вариации в биодоступности и зависимость адсорбции при пероральном приеме от лекарственной формы [13]. Для повышения растворимости и биодоступности глибенкламида применялись различные подходы, которые включали добавление сурфактантов, образование комплексов с циклодекстринами, приготовление твердых дисперсионных систем, микронизация и преобразование кристаллической решетки соединения [11, 14]. Растворимость лекарственного средства связана с размером его частиц: при микронизации уменьшение размера частиц и увеличение площади поверхности повышает растворимость, за счет чего увеличивается адсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность и клиническая эффективность препарата [14].
Микронизиронизация глибенкламида повысила скорость абсорбции (на 50%) и постпрандиальный эффект, увеличила биодоступность, что позволило применять препарат в более низких дозах и снизить риск гипогликемических состояний [15]. Сравнение эффективности и безопасности немикронизированной (5 мг) и микронизированной (3 мг) форм глибенкламида проводилось в 12-недельном рандомизированнном двойном слепом исследовании, которое продемонстрировало отсутствие отличий в уровне гликозилированного гемоглобина, C-пептида, постпрандиальной концентрации глюкозы [16].
Кардиоваскулярный риск
Вопрос о кардиоваскулярной безопасности производных сульфонилмочевины впервые возник в 1970 г. при появлении сообщения о том, что толбутамид увеличивает смертность от сердечно-сосудистой патологии по сравнению с инсулинотерапией [17]. Возможной причиной данного факта является то, что К-АТФ каналы, регулируемые SUR субъединицей, локализуются в кардиомиоцитах и гладких мышцах сосудов [18]. Производные сульфонилмочевины, блокируя каналы, оказывают негативное влияние на три процесса в миокарде: расслабление гладких мышц сосудов, которое улучшает коронарный кровоток, ограничение повреждения миокарда во время ишемии и протекцию митохондрий кардиомиоцитов [17, 18]. Наличие К-АТФ каналов в миокарде является одним из важных механизмов, лежащих в основе феномена ишемического прекондиционирования. Кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования выражается в уменьшении размера инфаркта, улучшении механической функции сердца, снижении частоты желудочковой аритмии на фоне ишемии, которая без реализации этого феномена привела бы к гораздо более серьезным клиническим последствиям или даже к летальному исходу [18].
Таким образом, производные сульфонилмочевины, специфичные не только к SUR субъединице К-АТФ канала β-клеток, но и кардиомиоцитов, могут снижать коронарный кровоток и предотвращать ишемическое прекондиционирование [19, 20].
M. Loubaniа и соавт. [21] проведены исследования по изучению действия глибенкламида и гликлазида на ишемическое прекондиционирование и влияние глибенкламида на трансдукцию сигнала в миокарде на участках правых предсердий пациентов, полученных после операции на сердце. Кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования нивелировался глибенкламидом в диапазоне концентраций 0,1—10 мкмоль/л, гликлазидом в супратерапевтических концентрациях (10, 100 мкмоль/л). Следует отметить, что глибенкламид ингибировал протективный эффект, связанный с открытием К-АТФ каналов, но не влиял на активацию протеинкиназы С и p38 митоген-активируемой протеинкиназы при ишемическом прекондиционировании.
Однако данные клинических исследований о кардиоваскулярной безопасности производных сульфонилмочевины, в частности глибенкламида, противоречивы.
В ретроспективных когортных исследованиях [22] получены данные об увеличении смертности после инфаркта миокарда (ИМ) в группе пациентов, находящихся на монотерапии производными сульфонилмочевины, однако повышение риска смертности связано с применением глибенкламида в высоких дозах. В ретроспективных когортных исследованиях [23] установлено, что применение высоких доз производных сульфонилмочевины повышает риск развития сердечной недостаточности по сравнению с метформином. У пациентов с СД2, находившихся на терапии высокими дозами производных сульфонилмочевины (средняя суточная доза глибенкламида более 4 мг), вероятность развития сердечной недостаточности (относительный риск 1,20—1,60) выше, чем у пациентов, получающих низкие дозы препаратов. Применение производных сульфонилмочевины увеличивало внутрибольничную смертность пациентов с коронарной баллонной ангиопластикой после ИМ [24]. T. Schramm и соавт. [25] обобщили данные общенационального исследования по оценке смертности и риска сердечно-сосудистой патологии, связанных с применением производных сульфонилмочевины и метформина у пациентов с СД2. В общей сложности в исследование были включены 107 806 пациентов, из которых 9607 перенесли острый ИМ. По сравнению с метформином, глибенкламид увеличивал общую смертность (относительный риск 1,24—1,40), сердечно-сосудистую смертность (относительный риск 1,03—1,25) у пациентов без перенесенного ИМ. Соответствующие результаты получены при анализе группы пациентов с СД2 и перенесенным ИМ. Следует отметить, что при терапии глимепиридом, глипизидом наблюдались сходные данные по общей смертности и смертности от сердечно-сосудистой патологии.
В исследовании UKPDS [17] проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности применения метформина, хлорпропамида, глибенкламида и инсулина. В результате исследования не выявлено различий в смертности и рисках ИМ при различных схемах терапии. В проспективном исследовании LAMBDA предшествующая терапия глибенкламидом не оказывала отрицательного влияния на выживаемость пациентов с ИМ [26]. В исследовании ADOPT [9] уровень сердечно-сосудистых событий был ниже при терапии глибенкламидом, чем росиглитазоном или метформином (1,8, 3,4 и 3,2% соответственно). Этот эффект, главным образом, связан с меньшим количеством случаев застойной сердечной недостаточности и более низкой частотой нефатальных ИМ в группе, находящейся на лечении глибенкламидом.
Систематический обзор E. Selvin и соавт. [27] степени кардиоваскулярного риска при терапии СД пероральными сахароснижающими препаратами обобщил данные 40 контролируемых исследований, в которых регистрировались сердечно-сосудистые события (в основном ИМ и инсульты) у пациентов с СД2, получающих производные сульфонилмочевины второй генерации, бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. Анализ клинических исследований не выявил связи между приемом сахароснижающих препаратов и повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности.
Перспективы: нейропротективный эффект (данные экспериментальных исследований и проспективные клинические испытания)
Вторая потенциальная роль K-АТФ каналов, которую необходимо принимать во внимание, это участие в процессах нейропротекции. Нейронные K-АТФ каналы активируются при метаболических состояниях, сопровождающихся истощением АТФ, например при гипоксии. Производные сульфонилмочевины могут снизить индуцированную гипоксией гиперполяризацию в нейронах гиппокампа и неокортекса, таким образом, противодействуя нейропротективной функции этих каналов. Однако полагают, что K-АТФ каналы выполняют защитную функцию только в строго ограниченных условиях гипоксии, при состояниях, которые сопровождаются истощением синтеза АТФ и развитием энергетического дефицита, что приводит к нарушению функции каналов активного транспорта, дестабилизации клеточных мембран, выбросу нейромедиаторов и к необратимому повреждению нейронов [28]. Следует отметить, что SUR1 помимо К-АТФ канала ассоциируется с кальций-чувствительным неселективным катионным каналом (NCCa—ATP) и формирует SUR1-NCCa—ATP канал, поэтому данные о потенциальных отрицательных эффектах при применении производных сульфонилмочевины для регуляции функции NCCa—АТФ необходимо учитывать. SUR1-регулируемый NCCa—АТФ канал не является конститутивно экспрессируемым, количество каналов увеличивается в ЦНС в условиях гипоксии и травмы [29].
Канал осуществляет транспорт одновалентных катионов (Nа+, K+, Cs+, Li+, Rb+), эквивалентных по размеру радиусу поры 0,41 нм, и непроницаем для Ca2+ и Mg2+. Открытие канала требует физиологических концентраций кальция на цитоплазматической стороне и блокируется внутриклеточной АТФ (эффективная доза 50 (EC 50) — 0,79 ммоль/л), но не АДФ и АМФ. Основная функция Sur1-NCCa—АТФ каналов — это защита от патологического повышения уровня кальция, одного из признаков повреждения ЦНС, но каналы активируются также при истощении внутриклеточного АТФ, которое наблюдается при инсульте и травматическом повреждении мозга. Неконтролируемое открытие каналов, что в свою очередь приводит к увеличению поступления натрия и воды в клетку, заканчивается набуханием клеток, формированием больших пузырьков жидкости, онкотическому некрозу и гибели клетки. Данный патологический механизм с участием Sur1-NCCa—АТФ каналов активируется при большинстве повреждений ЦНС, включая инсульт и травматические повреждения головного и спинного мозга, субарахноидальные кровоизлияния [28, 29].
В исследованиях на астроцитах глиальной оболочки продемонстрировано, что канал блокируется производными сульфонилмочевины первого (толбутамид, EC50, 16,1 ммоль/л при pH 7,4) и второго (глибенкламид, EC50, 48 нмоль/л при pH 7,4) поколений. Эффект производных сульфонилмочевины на Sur1-NCCa—АТФ канал связан с пролонгацией и увеличением времени нахождения канала в закрытом состоянии, препараты не оказывают эффектов на время открытого состояния канала и проводимость [30]. Кроме того, блокирующая активность глибенкламида увеличивается при понижении значений pH [29, 30].
Фармакологическое ингибирование глибенкламидом субъединицы SUR1 в течение 3 ч после повреждения защищает капилляры, предотвращает фрагментацию стенок капилляров, тормозит прогрессирование геморрагического некроза и останавливает распространение геморрагической контузии на контралатеральной стороне при травматическом повреждении спинного мозга. Результаты данного исследования подтверждались в 4 отдельных сериях экспериментов на крысах, помимо вышеперечисленных эффектов наблюдалось улучшение неврологической функции [29]. Кроме того, доказана эффективность применения глибенкламида в низких дозах (ниже терапевтических) при травматическом повреждении головного мозга [31]. Проспективные многоцентровые плацебо-контролируемые клинические испытания IIa фазы RPF-1127 (инъекционная форма глибенкламида) тестируют эффективность препарата у пациентов с травматическим повреждением головного мозга.
J. Simard и соавт. [32] исследовали эффекты низких доз глибенкламида на 3 моделях ишемии. Глибенкламид уменьшал общий объем повреждения на 53% при тромбоэмболической ишемии, снижал на 51% объем коркового повреждения при необратимой окклюзии средней мозговой артерии филаментом и на 41% — объем коркового повреждения при временной окклюзии внутренней средней мозговой артерии. Эффективность применения глибенкламида при ишемии ЦНС оценивалась ретроспективно у пациентов с СД2 с ишемическим инсультом. Анализ подгрупп показал, что производные сульфонилмочевины улучшали оценку по шкале NIHSS (4 балла и менее) только у пациентов с нелакунарным инсультом и необходимы дальнейшие исследования целесообразности применения препаратов при ишемическом инсульте [33]. В другом ретроспективном исследовании [29] продемонстрировано, что в группе пациентов с СД2, находящихся на терапии производными сульфонилмочевины, снижался риск внутрибольничной смертности и ухудшения неврологической симптоматики. Проводятся многоцентровые, проспективные, открытые исследования RP-1127 (GAMES-PILOT) у больных с тяжелым ишемическим инсультом с расстройством кровообращения.
Огромное значение глибенкламида (микронизированной формы, Манинил) для мировой диабетологии было оценено на ежегодном конкурсе лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда (г. Киль, Германия), присуждением фармацевтической премии Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize) в июле 2010 г. Экспертный комитет представил следующие критерии при номинации: эффективность, подтвержденная клинической практикой в течение длительного времени; экономическая выгода, хорошо комбинируется с другими препаратами; снижение риска поздних осложнений; возможность применения у пожилых пациентов и больных с множественной коморбидностью; наличие глибенкламида в перечне основных лекарственных средств ВОЗ 16-го пересмотра (март 2010).
