Фармакологические свойства препарата Фромилид
Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Угнетает синтез белков в микробных клетках. Действует в основном бактериостатически, но в отношении отдельных микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов — Mycoplasma pneumoniae, Legionella pheumophila, Chlamydia trachomatis и С. Pneumoniae, Ureaplasma Urealyticum; грамположительных микроорганизмов (стрептококки и стафилококки, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.); грамотрицательных микроорганизмов (Haemophilus influenzae и Н. ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae и N. meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp. и Helicobacter pylori); некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens и Bacteroides melaninogenicus); Toxoplasma gondii и всех микобактерий, кроме М. tuberculosis. При приеме внутрь хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте. Кларитромицин хорошо проникает в биологические жидкости и воспаленные ткани организма, где достигает концентраций, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови, в миндалинах — в 331 раз, в клетках слизистой оболочки носа — в 27,5 раза, в воспалительном экссудате среднего уха — в 8,82 раза. Около 20% кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита — 14-гидроксикларитромицина. После приема препарата в дозе 250 мг период полувыведения составляет 3–4 ч, в дозе 500 мг — 5–7 ч. Примерно 20–30% кларитромицина выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть — в виде метаболитов.
Фромилид, 14 шт., 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол.
При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в т.ч. желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи.
Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (например флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный)
могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин.
Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол.
Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения равновесной Cmin кларитромицина и AUC на 33 18 % соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю Css активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир.
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при Cl креатинина 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при Cl креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид).
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин.
При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A.
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты.
При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение ПВ. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и ПВ.
Омепразол.
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола плазменные Css омепразола были увеличены (Cmax, AUC0–24 и T1/2 увеличились на 30, 89 и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 ч составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил.
Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется по крайней мере частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин.
При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин.
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам).
При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам, в лекарственной форме раствор для в/в введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Аминогликозиды.
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин.
Колхицин является субстратом как для изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование P-gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания»).
Дигоксин.
Предполагается, что дигоксин является субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование P-gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин.
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина в/в.
Фенитоин и вальпроевая кислота.
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоин и вальпроевая кислота). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир.
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина.
Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.
БКК.
При одновременном применении кларитромицина и БКК, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и БКК. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактат-ацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол.
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир.
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Cmax саквинавира в плазме крови на 177 и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавир/ритонавир. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Показания к применению препарата Фромилид
Инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей: тонзиллофарингит, острый синусит, отит, острый бронхит, хронический бронхит в фазе обострения, бактериальная и атипичная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, инфицирование микобактериями (M. avium complex, M. kansasi, M. marinum. M. leprae); для профилактики инфекций у больных СПИДом; для эрадикации Н. pylori у пациентов с пептической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки (в комбинации с другими препаратами).
Применение препарата Фромилид
Таблетки Проглатывают не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет обычно назначают по 250 мг каждые 12 ч. Для лечения синусита, тяжелых инфекций и инфекций, вызванных Haemophilus influenzae, назначают по 500 мг каждые 12 ч. Продолжительность лечения — 7–14 дней. Для эрадикации Н. pylori назначают в дозе 250–500 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими препаратами, обычно в течение 7 дней. Для лечения и профилактики инфекций, вызванных бактериями Micobacterium avium complex, каждые 12 ч назначают по 500 мг Фромилида. Эту дозу можно повысить. Максимальная суточная доза — 2 г. Детям назначают по 15 мг/кг в 2 приема. Доза не должна превышать 500 мг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза для детей составляет 1 г. Лечение инфекций, вызванных Micobacterium avium complex, продолжительное. При почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови 290 мкмоль/л) дозу надо снизить вдвое или в 2 раза увеличить интервал между приемами препарата. Суспензия Детям в возрасте до 12 лет назначают суспензию в суточной дозе 15 мг/кг в 2 приема, запивая водой. Суспензия содержит маленькие гранулы, которые не следует разжевывать (имеют горький вкус). Для приема суспензии применяют дозатор. Один полный дозатор содержит 5 мл суспензии (125 мг кларитромицина). После каждого применения дозатор следует промыть водой. В таблице приведены дозы, рекомендуемые для детей с учетом массы тела.
Масса тела, кг | Количество на прием в мл (в объемах дозатора) | Разовая доза, мг |
8 | 2,5 (1/2) | 62,5 |
16 | 5 (1) | 125 |
24 | 7,5 (11/2) | 187,5 |
33 | 10 (2) | 250 |
Кратность приема — 2 раза в сутки. Продолжительность лечения — 7–14 дней. Для профилактики инфицирования бактериями Micobacterium avium соmрlех детям назначают 15 мг/кг в 2 приема, но не более 500 мг каждые 12 ч. Максимальная доза для детей — 1 г/сут. Лечение продолжительное. Для восстановления суспензии во флакон добавляют 42 мл воды и встряхивают. Уровень готовой суспензии должен совпадать с отметкой на флаконе.
Фромилид® (Fromilid)
Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости.
Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет и/или с массой тела > 33 кг
обычно назначают по 250 мг каждые 12 ч.
Для лечения острого синусита, тяжелых инфекций и в случае, когда инфекция вызвана Haemophilus influenzae,
назначают по 500 мг кларитромицина каждые 12 ч. Курс лечения 7-14 дней.
С целью эрадикации Helicobacter pylori
Фромилид® назначают в дозе 250-500 мг 2 раза/сут, обычно в течение 7 дней, в комбинации с другими лекарственными средствами.
Детям в возрасте младше 12 лет и/или с массой тела < 33 кг
препарат назначают в форме суспензии в дозе 15 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 2 приема. После приема суспензии рекомендуется дать ребенку выпить немного жидкости. Суспензия содержит крошечные гранулы, которые не следует разжевывать, поскольку их содержимое имеет горький вкус. В комплекте имеется шприц для перорального введения препарата. Один наполненный шприц вмещает 5 мл суспензии, содержащей 125 мг кларитромицина. Шприц следует промывать после каждого использования.
Доза препарата для детей рассчитывается с учетом массы тела ребенка, как представлено в таблице.
Масса тела ребенка | Доза в мл (шприц) | Доза в мг |
от 8 кг до 10 кг | 2.5 -3 мл 2 раза/сут | 62.5-75 мг |
от 10 кг до 12 кг | 3-3.6 мл 2 раза/сут | 75-90 мг |
от 12 кг до 14 кг | 3.6-4.2 мл 2 раза/сут | 90-105 мг |
от 14 кг до 16 кг | 4.2-4.8 мл 2 раза/сут | 105-120 мг |
от 16 кг до 18 кг | 4.8-5.4 мл 2 раза/сут | 120-135 мг |
от 18 кг до 20 кг | 5.4-6.0 мл 2 раза/сут | 135-150 мг |
от 20 кг до 22 кг | 6.0-6.6 мл 2 раза/сут | 150-165 мг |
от 22 кг до 24 кг | 6.6-7.2 мл 2 раза/сут | 165-180 мг |
от 24 кг до 26 кг | 7.2-7.8 мл 2 раза/сут | 180-195 мг |
от 26 кг до 28 кг | 7.8-8.4 мл 2 раза/сут | 195-210 мг |
от 28 кг до 30 кг | 8.4-9.0 мл 2 раза/сут | 210-225 мг |
от 30 кг до 33 кг | 9.0-10 мл 2 раза/сут | 250 мг |
Курс лечения обычно продолжается в течение 7-14 дней.
Для лечения и профилактики распространения инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex,
назначают по 500 мг каждые 12 ч. Дозу можно увеличивать. Максимальная суточная доза составляет 2 г.
Детям
препарат назначают в дозе 15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Доза препарата не должна превышать 500 мг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза, рекомендуемая
детям
, составляет 1 г.
Лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex
, продолжительное, длительность составляет 6 месяцев и более.
У пациентов с почечной
недостаточностью при КК менее 30 мл/мин, или содержанием сывороточного креатинина более 290 мкмоль/л (3.3 мг/дл),
дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами. Максимальная длительность лечения у пациентов этой группы -14 дней.
Правила приготовления суспензии для приема внутрь
Для приготовления суспензии необходимо 42 мл воды. Предварительно встряхнуть флакон, чтобы гранулы в нем рассыпались. Добавить 1/4 объема воды во флакон и взбалтывать до растворения гранул. Добавить оставшуюся часть воды и хорошо встряхнуть. Объем готовой суспензии должен достигать линии отметки на флаконе.
Побочные эффекты препарата Фромилид
Тошнота, рвота, диарея, боль в животе. В случае тяжелой и продолжительной диареи необходимо исключить возможность псевдомембранозного колита. Могут также отмечаться стоматит, глоссит, головная боль, реакции гиперчувствительности (крапивница, анафилактический шок, очень редко — синдром Стивенса — Джонсона), преходящие изменения вкуса, изменения со стороны ЦНС (головокружение, страх, бессонница, ночные кошмары). В большинстве случаев побочные эффекты умеренно выражены. Очень редко может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов и холестатическая желтуха.
Особые указания по применению препарата Фромилид
Возможно развитие перекрестной резистентности возбудителей к другим макролидным антибиотикам. Дозу у пациентов с незначительными нарушениями функции корригировать не требуется, если функция почек у них сохранена. Дозу препарата следует снизить у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Следует избегать назначения препарата пациентам с порфирией. Нет достаточного количества данных об эффективности и безопасности применения кларитромицина у детей в возрасте до 6 мес. Лечение антибиотиками изменяет кишечный микробиоценоз, что может приводить к развитию инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами. В случае тяжелой и продолжительной диареи следует исключить развитие псевдомембранозного колита. В период беременности препарат назначают лишь в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. Кормление грудью во время лечения кларитромицином следует прекратить.
Взаимодействия препарата Фромилид
Кларитромицин метаболизируется в печени и может ингибировать активность ферментов цитохрома Р450. Концентрация лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью этой системы, может повышаться при одновременном лечении кларитромицином и служить причиной развития побочных эффектов. Поэтому не следует назначать одновременно с кларитромицином терфенадин, цизаприд, пимозид или астемизол. Рекомендуется определять концентрацию в сыворотке крови теофиллина, карбамазепина, дигоксина, ловастатина, симвастатина, триазолама, мидазолама, фенитоина, циклоспорина, такролимуса и алкалоидов спорыньи, если их назначают сочетанно с кларитромицином. Необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, которые принимают кларитромицин одновременно с варфарином или другими антикоагулянтами. Сочетанное назначение кларитромицина и цидовудина снижает абсорбцию цидовудина. Одновременное назначение ритонавира с кларитромицином приводит к существенному повышению концентрации кларитромицина в сыворотке крови и значительному снижению концентрации в сыворотке крови его метаболита — 14-гидроксикларитромицина.
Фромилид® (Fromilid®)
Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (и том числе желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см, раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изоферментаCYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента СУР3А кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и. таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин
Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование покачало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина и дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Сmax кларитромицина увеличилась на 31%, Сmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Выло отмечено полное подавление образования 14-OН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%.
Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы к крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин
При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом СYР3А
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их копией грации, что может усилить или продлить как терапевтические, гак и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируется этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение протромбинового времени. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24-х часов составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦПС.
Взаимодействия с другими препаратами
Аминогликозиды
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами.
особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов, как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин
Колхицин является субстратом как профермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изоферментаCYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пациентов пожилого возраста. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибируетPgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgpкларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином. включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина внутрь взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении. Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействии кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. При одновременном применении могут повышаться плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3А, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Сmax саквинавира в плазме крови на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при терапии одним кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействии при терапии саквинавиром в отдельности могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии комбинацией саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.