Инструкция по применению ГОРДОКС (GORDOX)

Применение препарата Гордокс

Взрослым — начальная доза составляет 500 000 КИЕД апротинина в/в медленно (максимальная скорость 5 мл/мин) в положении больного лежа. Для сохранения достигнутого уровня в крови введение продолжается длительной капельной инфузией (200 000 КИЕД каждые 4–6 ч). Суточная доза составляет не менее 1 000 000 КИЕД. После улучшения клинической картины и лабораторных показателей суточную дозу можно постепенно снизить до 500 000 КИЕД. Детям — суточная доза составляет 20 000 КИЕД апротинина на 1 кг массы тела в сутки.

Особые указания препарата Гордокс

Активное вещество имеет белковую природу и полипептидную структуру, поэтому может действовать как антиген. В целях установления гиперчувствительности до введения начальной дозы необходимо в/в введение 1 мл тест-дозы из 10 000-кратного разведения. При появлении аллергической реакции на тест-дозу применение препарата противопоказано. Если во время введения препарата возникают реакции гиперчувствительности, инфузию необходимо немедленно прекратить. Во II и III триместр беременности препарат может быть назначен только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Инструкция по применению ГОРДОКС (GORDOX)

Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0.5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами), необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Во время беременности апротинин можно назначать только в том случае, если потенциальные преимущества превосходят ожидаемый риск.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная доза апротинина не может превышать 6 млн. КИЕ.

При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в т.ч. фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовую дозу следует должна вводиться пациенту в операционной.

Блокаторы H1- и H2-гистаминовых рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять 1 мл (10 000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 мин, прежде чем ввести нагрузочную дозу.

Однако даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Как указано в разделе «Режим дозирования», всем пациентам как минимум за 10 мин до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса в объеме 1 мл (10 000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса можно ввести блокатор H1-гистаминовых рецепторов (например, клемастин) и блокатор H2-гистаминовых рецепторов (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной тестовой дозы 1 мл, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших Гордокс, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АВС)

:

• АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию;
• интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение гепарина в постоянных дозах:

Читайте также:  Спаскупрель: спасение от спазмов различной этиологии

стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин:

на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2.7 Ед/мл (2.0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно:

использование Гордокса не означает, что потребность в гепарине снижается.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Острая токсичность

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием артериальной гипотензии различной степени выраженности, которая быстро разрешалась.

Примерные значения 50% летальной дозы (LD50) при в/в введении составили:

Мыши:
• от 2.5 до 6.5 млн. КИЕ на кг массы тела.

Крысы:

• от 2.5 до 5.0 млн. КИЕ на кг массы тела.

Собаки:

• свыше 1.36 млн. КИЕ на кг массы тела.

Кролики:

• свыше 0.5 млн. КИЕ на кг массы тела.

В исследовании, дизайн которого был разработан с целью моделирования предполагаемого применения у человека, собаки получали препарат в суточной дозе 340 000 КИЕ/кг массы тела в виде 4-часовой инфузии или в дозе 1 360 000 КИЕ/кг массы тела ежедневно в виде 8-часовой инфузии. Эти дозы в 3-10 раз превышают рекомендованные дозы для человека. Наблюдались следующие отклонения от нормы:

• псевдоаллергические реакции и слабо выраженные или умеренные гиалиновые изменения в цитоплазме эпителиальных клеток почечных канальцев. Морфологические изменения, наблюдавшиеся в почках, не затрагивали клубочки, однако оказались не полностью обратимыми по окончании 10-дневного периода без лечения.

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием быстро разрешавшейся гипотензии различной степени выраженности.

Хроническая токсичность

Крысы получали апротинин в ежедневной дозе от 10 000 до 300 000 КИЕ/кг массы тела в течение 13 недель интраперитонеально. При введении в высоких дозах наблюдалось замедление скорости прибавки веса, не сопровождавшееся ухудшением функции почек. При аутопсии было выявлено увеличение относительного веса почек, причем при гистологическом исследовании в почечных канальцах были обнаружены гиалиновые капли и цилиндры в почечных канальцах, особенно в двух группах, получавших наибольшие дозы препарата (150 000 и 300 000 КИЕ на кг массы тела). Изменения в канальцах не носили постоянного характера и не сопровождались поражением клубочков.

В другом исследовании на крысах патологические изменения (в т.ч. нарушения биохимических параметров, макро- и микроскопические изменения) в почках отсутствовали по окончании 35-дневного периода восстановления. Единственным исключением был относительный вес почек, который был несколько выше у самцов и самок, получавших максимальную дозу препарата. Впоследствии все морфологические и функциональные изменения, которые происходили в почечных канальцах, оказались полностью обратимыми в течение 35 дней после окончания лечения.

Многочисленные исследования были проведены на собаках; при этом использовались дозы от 5000 до 500 000 КИЕ/кг массы тела, которые вводили в/в или интраперитонеально в течение максимального периода 16 недель. Как и у крыс, наиболее значимой мишенью токсического воздействия у собак также был эпителий почечных канальцев. В отдельных исследованиях, которые включали в себя период без лечения, было показано, что эти морфологические и функциональные отклонения носят обратимый характер.

Токсичность в отношении репродуктивной системы

У крыс в/в введение апротинина в суточной дозе 80 000 КИЕ на кг/массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью или фетотоксичностью. Ежедневное введение препарата в дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не сопровождалось влиянием на рост и развитие потомства; в/в введение в дозе 200 000 КИЕ/кг/сут не оказывало тератогенного воздействия. У кроликов в/в введение апротинина в суточной дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенными эффектами.

Мутагенность

Апротинин не проявлял мутагенных свойств в Salmonella

/микросомном тесте (Эймса) и тесте с повреждением ДНК
B. subtilis.