Силденафил: побочные действия, противопоказания

В обзоре рассматриваются вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза эректильной дисфункции. Характеризуются клинические эффекты наиболее длительно используемого препарата для лечения эректильной дисфункции – силденафила, который одновременно является референсным препаратом при проведении сравнительных клинических исследований эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Отмечается, что прием силденафила приводит к улучшению состояния больных разного возраста независимо от этиологии, тяжести и сроков эректильной дисфункции. Приводятся данные о безопасности препарата силденафил. Обсуждаются перспективы длительного постоянного приема препарата.

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) является актуальной проблемой урологии. Это обусловлено не только высокой распространенностью ЭД в популяции, но и пересмотром взглядов на причины возникновения ЭД, изменением терапевтических подходов, изучением взаимосвязи ЭД и симптомов нижних мочевых путей, необходимостью коррекции нарушений эрекции после различных урологических операций (радикальная простатэктомия, уретропластика, трансуретральные эндоскопические операции) [1–3].

ЭД определяют как постоянную или временную неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного осуществления полового акта. Несмотря на то что ЭД не несет в себе угрозу для жизни, появление сексуальных нарушений ведет к быстрой личной и социальной дезадаптации пациента. Кроме того, в ряде случаев ЭД может быть первым симптомом серьезных заболеваний (сахарный диабет, демиелинизирующие заболевания спинного мозга).

Согласно данным классических популяционных исследований, проведенных в ХХ веке, распространенность ЭД увеличивается с возрастом. У мужчин старше 21 года частота ЭД составляет 10%, а среди мужчин старше 60 лет данный показатель возрастает втрое. В наиболее социально активной категории мужчин (40–70 лет) 50% страдают от ЭД. При этом частота ЭД примерно одинакова среди представителей всех рас и континентов [4].

Описание и основные характеристики

«Силденафил» представляет собой лекарственный препарат, применяющийся мужчинами для увеличения потенции. Содержит одноименное действующее вещество, выпускается в виде гранул с разной дозировкой основного компонента – от 35 до 140,5 мг в 1 шт. Наиболее известная торговая марка препарата, в состав которого также входит силденафил – «Виагра».

Средство отпускается из аптек только при наличии рецепта. Срок годности составляет 3 года с даты производства. Хранить необходимо при стандартных условиях – темное место, температура до 25 градусов.

Эффективность и безопасность применения силденафила цитрата в лечении эректильной дисфункции

Силденафил — первый ингибитор ФДЭ-5

Ингибиторы ФДЭ-5 являются высокоэффективными и безопасными пероральными препаратами для лечения ЭД и рекомендуются в качестве терапии первой линии [1]. Количество больных, принимающих эти препараты, продолжает увеличиваться параллельно с ростом распространенности ЭД.
В 1998 г для клинического применения был одобрен препарат силденафил. Этот момент стал не просто точкой отсчета существования на фармакологическом рынке очередного лекарственного средства. Он оказался началом новой эры в области сексуальной медицины, ознаменовавшейся настоящим прорывом в фундаментальной и клинической сферах, а также в общественном восприятии сексуальной патологии.

Силденафил стал первым эффективным и безопасным пероральным препаратом для лечения ЭД. Истории открытия силденафила предшествовало накопление знаний о роли оксида азота в обеспечении нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы, начало которому положили R.R Furchgott и J.V. Zawadski [2]. Тем не менее сегодняшнее применение препарата в качестве терапии ЭД является примером того, как случайное наблюдение может оказать огромное влияние на ход научного прогресса. В процессе клинических испытаний антиангинальных свойств силденафила исследователи отметили, что хотя прием лекарства не сопровождается значимым клиническим улучшением течения стенокардии, у многих больных он приводит к развитию своеобразного «побочного эффекта», заключавшегося в улучшении эректильной функции. Это наблюдение стало причиной дальнейшего изучения возможности применения данного вещества в лечении ЭД.

Открытие силденафила, селективного ингибитора ФДЭ-5, стало причиной проведения многочисленных фундаментальных исследований, показавших, что именно этот тип фермента доминирует в кавернозной ткани, что обеспечивает селективность воздействия препарата. Следует отметить, что эти исследования позволили также выяснить механизмы действия и других, уже длительное время применявшихся в клинической практике препаратов, в частности папаверина и простагландина Е1 [3], и значительно расширить знания о механизме эрекции и его нарушениях, приводящих к ЭД.

Большое влияние появление силденафила оказало и на клинические исследования в области сексуальной медицины. В последние годы была уточнена терминология, разработаны новые определения разных форм сексуальных нарушений. Клинические испытания силденафила стали стимулом для создания новых дневников и анкет для оценки состояния сексуальной функции мужчин. Анализ демографических показателей участников крупномасштабных клинических испытаний позволил выявить факторы риска ЭД, что, в свою очередь, способствовало пониманию ее патогенеза.

Появление силденафила имело огромный общественный резонанс. Большое количество больных с ЭД, ранее не обращавшихся к врачам, получили надежду на восстановление половой функции, и к настоящему времени миллионы мужчин во всем мире вернулись к нормальной сексуальной жизни благодаря приему этого препарата.

Дозу препарата подбирают путем титрования, начиная с 50 мг, с последующим изменением дозы (либо уменьшение до 25 мг либо увеличение до 100 мг) в зависимости от эффекта и переносимости. Силденафил принимается 1 р./сут, за 1 ч до предполагаемого полового акта. Действие препарата начинается через 40-60 мин после приема и сохраняется в течение 3-5 ч [3]. Важно отметить, что прием препарата сам по себе не приводит к возникновению эрекции и для начала его действия необходима сексуальная стимуляция.

Силденафил противопоказан пациентам, принимающим нитраты, пациентам с гипотензией, тяжелой печеночной недостаточностью (препарат метаболизи-руется печеночным цитохромом Р450 3А4) и пигментной ретинопатией [20].

Клиническая эффективность силденафила оценена в многочисленных исследованиях, проведенных по всему миру. С.С. Carson et al. объединили данные, полученные в 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности почти 3 тыс. больных с ЭД. Через 12 нед. после начала приема препарата улучшение эрекции отметили 76% мужчин, получавших силденафил, и 22% получавших плацебо, при этом процент успешных попыток совершения полового акта составил 66 и 26% в 1-й и 2-й группах соответственно. Эффективность различных доз силденафила составила 65% для 25 мг, 74% — для 50 мг, 82% — для 100 мг Высокая эффективность силденафила отмечена в разных возрастных группах. Так, среди больных в возрасте моложе и старше 65 лет эффективность силденафила составила 77,6 и 69,2% соответственно. Достоверно более высокая эффективность силденафила по сравнению с таковой плацебо также имела место у больных с ЭД разной степени тяжести и разной этиологии [4].

Применение силденафила у особых категорий больных c ЭД

Как известно, артериальная гипертензия (АГ) является одним из факторов риска ЭД. Хотя силденафил обладает некоторым гипотензивным действием, этот препарат безопасен у пациентов с АГ, как получающих, так и не получающих гипотензивные препараты [5, 6]. Эффективность силденафила у больных с ЭД, страдающих АГ, высока. Среди больных с АГ различного происхождения прием плацебо и силденафила сопровождался улучшением эрекции у 18 и 70% больных соответственно. Среди мужчин, принимавших 2 и более гипотензивных препарата, эти показатели составили 17,6 и 71% [6].

Другим хорошо известным фактором риска ЭД является курение. Эффективность силденафила среди курильщиков не уступала таковой среди некурящих (80 и 74% соответственно) [4].

Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что депрессия является второй по распространенности после сердечно-сосудистых факторов риска причиной развития ЭД. Кроме того, наличие ЭД утяжеляет депрессивную симптоматику. Лечение силденафилом не только было высокоэффективным у больных депрессией в отношении улучшения эректильной функции, но и сопровождалось снижением выраженности депрессивных проявлений [7].

Различные неврологические заболевания, как говорилось выше, также могут являться причиной развития ЭД. По данным исследований, эффективность силденафила среди пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом и травмами спинного мозга превышает 80%, что соответствует данным, полученным в общей популяции больных с ЭД [8].

Особыми группами больных с ЭД, трудно поддающейся лечению, являются пациенты с сахарным диабетом (СД) и пациенты, перенесшие радикальную простатэктомию (РП).

У больных СД эффективность силденафила зависит от тяжести течения основного заболевания и наличия его осложнений. Так, в исследовании С.С. Carson et al. среди больных СД без осложнений улучшение эрекции отметили 8% больных, получавших плацебо, и 69%, получавших силденафил. При наличии 1 осложнения эти показатели составили 12 и 43%, а 2-х — 10 и 43% соответственно. Во всех группах эффективность силденафила была достоверно более высокой по сравнению с таковой плацебо [4].

Эффективность лечения ЭД после РП определяется рядом факторов. По данным R. Raina et al., лечение силденафилом было эффективным у 71,7% больных после двухсторонней нервосберегающей РП, у 50% после односторонней нервосберегающей РП и лишь у 15% пациентов с ЭД после ненервосберегающей операции [9].

Кроме того, особенностью течения ЭД у подобных больных является возможность прогрессивного улучшения эрекции в течение до 4 лет после операции, в связи с чем окончательно о неэффективности того или иного метода лечения можно судить только через несколько лет после операции. Это подтверждается данными обследования 316 пациентов с ЭД после РП, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер. Эффективность силденафила составила 26% в течение первых 6 мес., 36% — в период от 6 до 12 мес., 50% — от 12 до 18 мес., 60% — от 18 до 24 мес. после операции [10].

Анализ эффективности и переносимости силденафила

Несмотря на высокую эффективность силденафила, сохраняется определенное количество пациентов, у которых прием этого препарата не приводит к улучшению эрекции. Во многих случаях это связано с неправильным приемом лекарства [11]. Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать силденафил натощак не менее чем за 30 мин до начала сексуальных действий [21]. Важно также объяснять больным, что действие препарата развивается только на фоне адекватного сексуального возбуждения и в значительной степени зависит от него. Во многих случаях лечение следует начинать со 100 мг, что позволит получить максимальный ответ уже в начале лечения и внушит пациентам уверенность в его успехе [21-23]. Кроме того, исследования показали, что у части больных максимальный эффект силденафила достигается к 6-8 приему, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна проводиться после нескольких попыток его применения [24, 37, 38].

Заслуживает внимания работа А. Eisenhardt et al., которые обнаружили, что клиническая эффективность силденафила зависит от генетических факторов. При анализе взаимосвязи между полиморфизмом генов GNB3 C825T и ACE I/D было обнаружено, что в группе носителей аллели GNB3 825C силденафил был эффективен лишь у 50% мужчин, в то же время среди обладателей генотипа TT этот показатель превышал 90%. Схожие результаты были получены и в отношении полиморфизма ACE I/D — среди носителей аллели ACE D эффективность силденафила не превышала 50%, в то время как у мужчин с генотипом II она составила 75% [12].

Долговременная эффективность силденафила также была исследована Montorsi et al., опросившими 2618 пациентов, принимавших препарат в течение 3 лет. В целом 96% этих больных были удовлетворены лечением, и лишь 1,6% прекратили его в связи с низкой эффективностью [25]. Остальные 2,4% пациентов прекратили прием препарата по другим причинам. Лабораторные исследования не подтвердили существования эффекта тахифилаксии при приеме силденафила [13].

Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов при приеме силденафила относятся головная боль (7%), покраснение лица (7%), головокружение (2%), диспепсические расстройства (1,8%), заложенность носа (1,4%) и нарушения зрения, обычно в форме голубого окрашивания предметов (1,2%) [26].

Следует также отметить, что частота побочных эффектов снижается по мере приема препарата. Так, в исследовании С.С. Carson частота всех побочных эффектов, кроме нарушений зрения и диспепсических расстройств, снижалась за период приема препарата. Головные боли в начале исследования отмечали 7% больных ЭД, а после 16 нед. — менее 1%, частота головокружений также снизилась с 7% до менее чем 1%, а заложенности носа — с 1,4% до менее чем 0,5% [14]. Важным обстоятельством является также и то, что 2/3 больных в процессе проведения этого исследования увеличивали дозу силденафила. Таким образом, при длительном приеме частота большинства побочных эффектов силденафила не превышает таковую для плацебо.

Все больший интерес вызывает возможность применения силденафила при различных заболеваниях, помимо ЭД. В исследовании К. Sairam et al. оценивалось влияние силденафила на выраженность нарушений мочеиспускания у больных с ЭД. Через 1 и 3 мес. после начала лечения отмечено значительное снижение тяжести симптомов нарушения функции нижних мочевых путей, которое сопровождалось улучшением эректильной функции [15].

Прием силденафила приводит к улучшению состояния пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией [27, 28]. Еще одним из возможных направлений будущих исследований силденафила является применение данного препарата в лечении эндотелиальной дисфункции [29-31].

Безопасность сексуальной активности у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями

Половой акт в большинстве случаев сопровождается физической нагрузкой. Это заставляет часть людей, в первую очередь мужчин, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и их партнерш, беспокоиться о возможности развития различных осложнений вследствие сексуальной активности, что может привести к ограничению или полному отказу от нее. Эти опасения подкрепляются историями об известных людях, смерть которых якобы имела место во время полового акта. В то же время данные исследований показывают, что риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, страдающих кардиологической патологией, во время и непосредственно после сексуальной активности хотя и существует, но является относительно невысоким. К примеру, риск развития инфаркта миокарда у здорового 50летнего мужчины в течение 1 года составляет 1%. В результате сексуальной активности этот риск возрастает до 1,01% у здорового мужчины и до 1,1% у мужчины с подтвержденным диагнозом «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) [16]. В соответствии с этими данными абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений для здорового мужчины составляет 1 шанс из 1 млн. Этот показатель возрастает до 2 шансов из 1 млн в течение 2 ч после полового акта для здорового мужчины и до 20 шансов из 1 млн для мужчины, страдающего ИБС [33].

Во время полового акта в среднем максимальная частота сердечных сокращений мужчины достигает 120-130 уд./мин, при этом систолическое АД повышается до 150-180 мм рт. ст. [34]. Эти показатели имеют место в течение лишь 3-5 мин при средней длительности полового акта от 5 до 15 мин. Уровень нагрузки на сердце принято выражать в метаболических эквивалентах (МЕТ). Один МЕТ соответствует энергетической потребности, выраженной в потреблении кислорода в покое, которая составляет 3,5 мл кислорода / 1 кг массы тела в минуту. В большинстве случаев при сексуальной активности с привычной партнершей нагрузка составляет 2-3 МЕТ (при максимальном значении 5-6 МЕТ) в зависимости от интенсивности и позы. Это соответствует прохождению 1,5 км в течение 20 мин или подъему на 20 ступеней в течение 10 с. Все вышеизложенное указывает на то, что сексуальная активность в привычных условиях и со знакомой партнершей не представляет как для здорового мужчины, так и для больного ИБС большую опасность, чем различные формы повседневной физической активности.

С целью стандартизации оценки кардиального риска у мужчин с ИБС, возобновляющих сексуальную активность, создано несколько рекомендаций, наиболее широко известными среди которых являются Принстонские рекомендации [16]. В соответствии с этими рекомендациями все пациенты разделяются на 3 группы риска в зависимости от количества имеющихся у них факторов риска ИБС и/или тяжести сердечно-сосудистой патологии. Большая часть пациентов относится к группе низкого риска и не нуждается в дополнительном кардиологическом обследовании перед возобновлением половой активности, которая для них не представляет опасности. Больные из группы среднего риска нуждаются в дополнительном кардиологическом обследовании, после которого их относят к группе низкого или высокого риска. У пациентов из группы высокого риска имеет место тяжелая сердечно-сосудистая патология, сопровождающаяся выраженной сердечной недостаточностью. Эти больные нуждаются в проведении специализированного лечения, после которого вновь рассматривается вопрос о степени опасности для них сексуальной активности [16].

Изменения кавернозной электрической активности и гемодинамики полового члена при лечении силденафилом

Для оценки влияния силденафила на кавернозную электрическую активность и гемодинамику полового члена мы провели собственное исследование [17, 35, 36]. 291 больной с ЭД различной этиологии в возрасте 21-73 лет (в среднем 59,1±14,7 года) после обследования, включавшего анкету для оценки сексуального здоровья мужчины (Международный индекс эректильной функции (МИЭФ)), фармакодопплерографию (ФДГ) и электромиографию (ЭМГ) полового члена, были разделены на группы, сопоставимые по возрасту, степени тяжести, предположительной этиологии и патогенезу ЭД [17]. В группу силденафила вошел 81 пациент, принимавший 25-100 мг силденафила за 1 ч до полового акта в течение 6 мес. Контрольное обследование, проводившееся ежемесячно, включало анкетирование МИЭФ, ФДГ и ЭМГ полового члена.

Показатель «эректильная функция» МИЭФ при лечении силденафилом возрос на 61,7% (р

Таким образом, по результатам ФДГ силденафил оказывает влияние на показатели как артериального, так и венозного кровотока в половом члене, что делает его показанным при васкулогенной ЭД в первую очередь. При ЭМГ наблюдалось улучшение кавернозной электрической активности при лечении силденафилом — очевидно, за счет улучшения гемодинамики полового члена и оксигенации кавернозной ткани. Кроме того, по результатам анкетирования МИЭФ силденафил дает быстрый стойкий реабилитационный эффект.

Новые препараты силденафила

Фармацевтический рынок представлен не только оригинальным препаратом силденафила, но и так называемыми дженериками, одним из которых является препарат Динамико.

На предпочтения пациентов при выборе препаратов влияют многие факторы, среди которых — эффективность, качество эрекций, стойкость улучшения, скорость начала и длительность действия препарата, а также спектр побочных эффектов [18]. Эффективность и безопасность — наиболее важные факторы, определяющие предпочтения больных. Результаты исследований показывают, что клиническая эффективность Динамико сопоставима с таковой оригинального препарата. Кроме того, частота побочных эффектов (головная боль, гиперемия кожи) оказалась даже ниже, чем у других препаратов силденафила [17]. Это очень важно для тех пациентов, у которых при проводившейся терапии отмечались нежелательные явления. Препарат Динамико обеспечивает качественную эрекцию с минимумом побочных эффектов и не вызывает привыкания или зависимости [17, 19].

Появление на рынке новых эффективных и безопасных препаратов, способных повысить качество жизни пациентов с ЭД, делает терапевтический арсенал уролога-андролога более разнообразным и позволяет увеличивать число больных, удовлетворенных таким лечением.

Заключение

Клиническая эффективность силденафила оценена в большом количестве исследований, проведенных во многих странах мира. Прием препарата приводит к улучшению эректильной функции у больных разного возраста, независимо от этиологии, тяжести и длительности течения ЭД. Эффективность препарата носит долгосрочный характер. Силденафил оказывает влияние на показатели как артериального, так и венозного кровотока в половом члене, поэтому препарат показан в т. ч. при васкулогенной ЭД. При лечении силденафилом наблюдается улучшение кавернозной электрической активности, что оправдывает его применение и при нейрогенной ЭД. По результатам анкетирования МИЭФ, силденафил дает быстрый и стойкий лечебный эффект. Эффективность и безопасность применения силденафила оцениваются как хорошие. Как при краткосрочном, так и при длительном применении силденафил не вызывает зависимости и привыкания.

Противопоказания

Применение «Силенафила» имеет довольно широкий перечень противопоказаний:

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;
тяжелые нарушения в работе печени;
пониженное давление (менее 90/50);
недавно перенесенные патологии, связанные с нарушением кровообращения головного мозга;
недавно перенесенный инфаркт миокарда;
фенилкенотурия;
утрата зрения на один глаз;
наследственная ретинальная дистрофия;
одновременный прием с «Амилнитритом», нитратами и другими донаторами оксида азота NO;
одновременное применение с препаратом «Ритонавир»;
дети до 18 лет.

Есть и другие противопоказания. Например, препарат не рекомендован к применению мужчинами, которые не должны вести активную сексуальную жизнь по причине тяжелой сердечной недостаточности.

С осторожностью средств принимают гипертоники с давлением выше 170/100, а также при наличии:

сильной аритмии, которая угрожает жизни;
обструкции левого желудочка;
состояний, которые предрасполагают к приализму;
ишемической нейропатии зрительного нерва;
анатомические отклонения полового члена (деформация, болезнь Пейрони и другие).

Причины развития эректильной дисфункции

Традиционно причины возникновения эректильной дисфункции подразделяют на органические и психогенные. Однако психогенные факторы, как правило, носят вторичный характер, отражая ответ высшей нервной деятельности пациента на первичное нарушение сексуальной функции. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев ЭД обусловлена органическими нарушениями кровообращения и иннервации полового члена, что подтверждают многочисленные фундаментальные исследования механизмов эрекции и клинический опыт лечения пациентов с ЭД.

Среди органических причин возникновения эректильной дисфункции выделяют гормональные нарушения, связанные с первичным или вторичным снижением уровня тестостерона вследствие, например, перенесенной травмы, воспаления яичек или повышенного содержания в организме пролактина, подавляющего выработку тестостерона. ЭД также может быть вызвана системным поражением сосудистого русла в рамках атеросклероза, диабетической макроангиопатии и невропатии, аутоинтоксикацией в рамках почечной и печеночной недостаточности, демиелинизирующими болезнями центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера), воздействием медикаментозных препаратов (антидепрессанты). Кроме того, ЭД может быть обусловлена травматическим нарушением иннервации и кровообращения полового члена в результате операций на органах малого таза, облучения и различных травм. В отдельную группу причин выделяется ЭД, возникающая в результате потери веноокклюзивного механизма в венах полового члена, что приводит к быстрой потере эрекции.

Исходя из вышеизложенных фактов, появление у социально активных мужчин расстройств эрекции должно быть поводом для обращения к врачу. Необоснованная реклама фитопрепаратов и биологически активных добавок в средствах массовой информации привела к тому, что пациенты длительно занимаются самолечением. Зачастую они обращаются к специалистам, уже имея выраженные сосудистые и нейрогенные нарушения, сопровождающиеся выраженным фиброзом кавернозных тел, что приводит к увеличению частоты выполнения эндопротезирования полового члена.

Побочные действия

В некоторых случаях (часто на фоне передозировки) возможны незначительные побочные эффекты:

диспепсия;
головокружение;
боль в голове;
ощущение заложенности носа;
приливы крови;
временные проблемы со зрением;
шум в ушах;
реакции гиперчувствительности.

В редких случаях наблюдались:

временная глухота;
учащенное сердцебиение;
носовые кровотечения;
сыпь на коже;
тошнота;
миалгия;
боли в груди;
быстрая утомляемость;
слишком длительная эрекция.

«Силденафил»: инструкция по применению

Препарат принимают внутрь и запивают небольшим объемом воды. Стандартная разовая дозировка – 50 мг за час до сексуального контакта. При недостаточном эффекте дозировку моно увеличить в 2 раза (при условии нормальной переносимости и отсутствия противопоказаний). Максимальное количество в сутки составляет 100 мг, частота применения – 1 раз в сутки.

Для людей пожилого возраста установлены те же дозировки. При этом суточная норма приема может быть скорректирована при наличии отдельных заболеваний:

Нарушения функций почек – 25 мг.
Нарушения функций печени – 25 мг.
Одновременный прием с другими средствами ряда «Кетоконазол», «Циметидин» (кроме «Ритонавира»), «Эриторомицин» – до 25 мг.

Указанные ограничения не являются «жесткими». При недостаточном эффекте суточная дозировка может быть постепенно повышена до 50 мг, затем до 100 мг.

Описание препарата СИЛДЕНАФИЛ (SILDENAFILUM)

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). После однократного приема внутрь в дозе 100 мг Cmax составляет 18 нг/мл и достигается при приеме натощак в течение 30-120 мин. При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Тmax увеличивается на 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 29%. Vd силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Силденафил метаболизируется, главным образом под действием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9.

Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T1/2 равен около 4 ч.

Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени — с мочой (примерно 13% дозы).

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и Cmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.

Особые указания

Разовые применения допускаются без консультации с врачом за исключением случаев, связанных с тяжелыми патологиями сердечно-сосудистой системы, почек или печени. При длительном применении показана предварительная консультация специалиста.

В крайне редких случаях возможны проявления сердечной нестабильности. При передозировке не исключен инфаркт миокарда, в том числе с летальным исходом. Осложнения могут развиваться во время сексуального контакта, после и даже в отсутствие него.

«Силденафил» приводит к расширению кровеносных сосудов, что влечет незначительное, обратимое снижение артериального давления. Поэтому накануне приема врач должен оценить возможные риски, связанные со снижением давления.

Механизмы возникновения и поддержания эрекции

Кратко охарактеризуем основные механизмы возникновения и поддержания эрекции. Соматическая иннервация полового члена осуществляется из крестцового центра эрекции, который располагается на уровне S2–S4. В последний импульсы приходят из коры головного мозга в результате аудиовизуальной и тактильной стимуляции. В окончаниях эфферентных волокон происходит высвобождение оксида азота, который является основным медиатором расслабления сосудистого русла кавернозных тел полового члена. Выработка оксида азота в эндотелии сосудов кавернозных тел приводит к расширению последних и возникновению эрекции. Оксид азота синтезируется из аминокислоты L-аргинина после воздействия на нее фермента NO-синтетазы. Проникая через мембрану клетки и активируя систему выработки циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), оксид азота приводит к релаксации гладкомышечных клеток сосудов кавернозных тел полового члена как во время систолы, так и диастолы. Для поддержания эрекции в течение времени, необходимого для проведения полового акта, требуется включение механизмов, препятствующих оттоку венозной крови из полового члена. Данный эффект достигается путем компрессии венозного сплетения между белочной оболочкой и кавернозными синусами. Дополнительная компрессия осуществляется с помощью произвольного сокращения седалищно-кавернозных мышц. Фермент цГМФ-фосфодиэстераза 5 типа блокирует систему выработки внутриклеточного цГМФ, вызывая таким образом детумесценцию. За прекращение эрекции отвечает также симпатическая иннервация полового члена, симпатический центр находится на уровне Th4–L2, и воздействие происходит путем высвобождения норадреналина и взаимодействия с альфа-адренорецепторами кавернозных гладкомышечных клеток. В дальнейшем происходит сокращение гладкомышечных клеток, что приводит к утрате эрекции.

Медикаментозное лечение эректильной дисфункции

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа воздействуют на расслабление гладкомышечных клеток за счет конкурентного взаимодействия с фосфодиэстеразой 5 типа и способствуют накоплению цГМФ внутри гладкомышечных кавернозных клеток, а также в клетках гладкомышечного слоя артерий полового члена. На сегодняшний день на рынке существуют пять препаратов класса ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа: силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил и афанафил. Все они характеризуются схожим механизмом действия и примерно одинаковым профилем безопасности. В настоящее время согласно рекомендациям Европейской и Американской ассоциаций урологов тот или иной препарат назначается в зависимости от предпочтений пациента или его личного опыта, а также в соответствии с рекомендациями врача-уролога. Соответственно, чтобы инструктировать пациента и определить оптимальный режим дозирования препарата при наличии у пациента сопутствующих заболеваний, врач должен знать фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препаратов.

Клиническая эффективность силденафила

Силденафил – наиболее изученный препарат из всей группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Кроме того, он является референсным препаратом при проведении сравнительных клинических исследований эффективности других ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

Силденафил начал применяться в конце 1990-х гг., таким образом, опыт его использования превышает 15 лет. История открытия силденафила широко известна: в ходе клинических исследований нового антиангинального препарата ученые отметили побочное явление, которое заключалось в улучшении эректильной функции. Причем в отличие от имевшихся в то время на рынке других препаратов для лечения ЭД, на фоне его приема случаев приапизма не отмечалось.

Появление силденафила послужило толчком к целому ряду клинических исследований в данной области. На смену термину «импотенция» пришло понятие «эректильная дисфункция», что подразумевает потенциальную возможность коррекции имеющихся нарушений в сексуальной сфере. Клинические исследования силденафила повлекли за собой разработку новых дневников и анкет для оценки состояния сексуальной функции мужчин. Анализ демографических показателей участников крупномасштабных клинических испытаний позволил выявить факторы риска ЭД, что в свою очередь способствовало пониманию механизмов ее развития. Стали накапливаться доказательства того, что большинство случаев ЭД имеют в основе соматическую природу, а психологические проблемы часто являются вторичными по отношению к первичному поражению сосудов или нервов. Пациенты с нарушениями эрекции, ранее не обращавшиеся к врачам, получили надежду на улучшение сексуальной функции, и к настоящему времени миллионы мужчин во всем мире вернулись к сексуальной жизни благодаря приему этого препарата.

Клиническая эффективность силденафила цитрата изучалась в многочисленных исследованиях. Один из наиболее крупных метаанализов объединил данные, полученные в 11 двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, включавших суммарно более 2500 пациентов с эректильной дисфункции [4]. В основной группе улучшение эрекции было отмечено у 76% пациентов против 22% в группе плацебо, что привело к значимому расхождению в частоте успешных попыток проведения полового акта – 66 и 26% соответственно. Эффективность различных дозировок препарата составила 65% для 25 мг, 74% для 50 мг и 82% для 100 мг. Высокая эффективность силденафила была отмечена в разных возрастных группах. В категории пациентов моложе 65 лет эффективность препарата равнялась 77,6% против 69,2% в группе старшей возрастной категории. По данным исследований, препарат эффективен по сравнению с плацебо у пациентов с эректильной дисфункции вне зависимости от причины ее развития и степени тяжести.

Несмотря на высокую эффективность терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа, сохраняется определенная когорта больных, у которых прием этого препарата не приводит к улучшению эрекции. Среди возможных причин отмечают неправильный прием лекарства [5]. Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать силденафил натощак не менее чем за 30 минут до планируемого начала полового акта. Больные должны быть информированы, что действие препарата развивается только на фоне адекватного сексуального возбуждения и в значительной степени зависит от него. Во многих случаях лечение следует начинать с максимальной терапевтической дозировки 100 мг, что позволит получить максимальный результат уже в начале лечения и вселит уверенность в успехе терапии. Кроме того, исследования показали, что у части больных максимальный эффект силденафила достигается к шестому – восьмому приему, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна производиться после нескольких попыток его применения.

Силденафил в лечении эректильной дисфункции после простатэктомии

Эффективный подбор терапии ЭД после простатэктомии в настоящее время является одной из актуальных задач урологии, что обусловлено ростом количества операций, разработкой нервосберегающей методики операции, внедрением робототехники. В многочисленных исследованиях изучены факторы риска наступления ЭД после операции: вид операции (ненервосберегающая, моно- или билатеральная нервосберегающая методики), возраст пациента, сохранность эрекции до операции, социально-экономические условия (уровень образования, доход пациента), стадия опухоли, размер предстательной железы, опыт уролога.

R. Raina и соавт. показали, что терапия силденафилом эффективна у 71,7% больных после двусторонней нервосберегающей операции, у 50% после односторонней нервосберегающей простатэктомии и у 15% пациентов после ненервосберегающей операции. Было показано, что одной из особенностей ЭД после радикальной простатэктомии является возможность прогрессивного улучшения эрекции спустя несколько лет после операции, поэтому для окончательного суждения об эффективности терапии необходимы длительные сроки наблюдения [6].

E.K. Hong и соавт. наблюдали 316 пациентов с ЭД после радикальной простатэктомии, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер. Эффективность силденафила составила 26% в течение первых 6 месяцев, 36% в период с 6 до 12 месяцев, 50% с 12 до 18 месяцев и 60% с 18 до 24 месяцев после операции [7].

В настоящее время большинство авторов считают, что для профилактики развития ЭД после радикальной простатэктомии необходимо длительное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, и в частности силденафила, в низких терапевтических дозах. Обоснованием данной терапии служат данные об улучшении кровотока в кавернозных телах на фоне длительного постоянного приема препаратов, что служит профилактикой развития локального рубцово-склеротического процесса. H. Padma-Nathan и соавт. изучали эффективность силденафила в профилактике ЭД после радикальной простатэктомии [8]. В результате исследования больные, перенесшие двустороннюю нервосберегающую операцию и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через восемь недель после прекращения лечения возможность ведения нормальной сексуальной жизни отметили 27% мужчин, получавших силденафил, и лишь 4% получавших плацебо [8].

Терапия силденафилом может быть эффективным методом профилактики ЭД у больных после радикальной простатэктомии в результате улучшения кровоснабжения кавернозной ткани, предотвращающего развитие в ней фиброзных изменений. На тех же самых принципах основано длительное применение препарата в малых дозах для реабилитации пациентов после трансуретральных и онкопроктологических операций [8].