Галактоземия у детей (краткий обзор литературы и анализ клинического случая)

Что такое галактоза и почему нарушается ее усвоение?

Все, что мы съедаем, в процессе пищеварения распадается на небольшие молекулы: аминокислоты, жирные кислоты и моносахариды (глюкозу, фруктозу). Дальше организм использует их для получения энергии или как строительный материал. Для того, чтобы расщепить то или иное вещество, нужны ферменты — обычно белковые молекулы, ускоряющие химическую реакцию. Без них реакция будет протекать намного медленнее или не будет вовсе. Ферментов много, и каждый отвечает за свою группу веществ или даже за какое-то одно вещество.

Галактоза — это сахар, содержащийся во многих продуктах питания. Она входит в состав лактозы — другого сахара, который содержится во всех молочных продуктах, в том числе и грудном молоке.

В норме галактоза превращается в организме в глюкозу с помощью ряда ферментов. Из-за мутации в генах, отвечающих за синтез этих ферментов, у больных галактоземией они не вырабатываются, вследствие чего в организме накапливается избыток галактозы и ее производных — метаболитов.

Классическая галактоземия (I типа) обусловлена дефицитом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ).

Галактоземия у детей (краткий обзор литературы и анализ клинического случая)

 Галактоземия — наследственное аутосомно-рецессивное нарушение обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов — галактозо-1-фосфата и галактиола, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений [1]. Код по МКБ 10 — Е 74.2 — Галактоземия (нарушения обмена галактозы; включена недостаточность галактокиназы). Впервые галактоземию описали Mason H. H., Turner M. E. 1935 году [2].

Эпидемиология. Общая частота галактоземии в Европе колеблется от 1:18 000 до 1:180 000 (в среднем 1 случай на 47 000), в США — от 1:30 000 до 1:191 000, в Китае 1:400 000, в Японии — 1:667 000. В ряде стран Европы частота классической галактоземии составляет 1:30 000–40 000, клинического варианта галактоземии — 1:20 000, биохимического варианта — 1:10 000 [3–6]. По данным массового скрининга новорожденных в России, частота галактоземии составляет 1:16242, при этом большинство случаев заболевания обусловлено мутациями в гене GJB2 и GALT [7].

Галактоза играет важную роль в организме растущего организма. Этот моносахарид является значимым источником энергии для клетки, служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, процессов миелинизации нейронов. Нарушение метаболизма галактозы, приводит к расстройству функционирования органов и систем организма.

Этиология ипатогенез. В основе заболевания лежат мутации генов ферментов, блокирующие пути преобразования галактозы, поступающей в организм с пищей в составе лактозы (молочного сахара) — в глюкозу. Развитие гипергалактоземии связано с недостаточностью одного из трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), галактокиназы (ГАЛК) и уридиндифосфат (УДФ) — галактозо-4-эпимиразы (ГАЛЭ). Известны три гена, мутации в которых могут приводить к развитию галактоземии — GALT с локализацией в 9р13.3, GALKI — 17q25.1, GALE — 1р36.11. Фермент ГАЛТ катализирует превращение галактозо-1-фосфата и УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу и глюкозо-1-фосфат. Ферментативные реакции протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Leloir метаболизма галактозы. Когда активность фермента ГАЛТ является недостаточностью, происходит накопление галактозо-1-фосфата, галактозы и галактиола в эритроцитах, клетках печени и других тканях. Галактиол, влияя на осмотические процессы, вызывает отеки и поражение различных клеток и тканей. Например, в результате отека волокон хрусталика развивается катаракта. Тот же процесс — в клетках головного мозга способствует набуханию нейронов с формированием псевдотуморозного процесса [8–10].

Классификация. В основу классификации галактоземии [11] положен этиологический принцип. Существует 3 типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из 3-х основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

а. классическая,

б. клиническая — галактоземия 1-го типа, обусловленная дефицитом фермента ГАЛТ. Этот тип галактоземии включает в себя

в. биохимический вариант Дуарте.

1. менее частый — недостаточность ГАЛК (галактоземия 2-го типа);
2. дефицит ГАЛЭ или эпимиразы (галактоземия 3-го типа).

Диагностика. Для установления диагноза классической формы или клинического варианта галактоземии, рекомендуется [12, 13]:

1) измерение концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов и галактиола в моче;

2) неврологическое обследование и проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для исключения аномалий белого вещества;

3) офтальмологическое обследование, включая использование щелевой лампы для выявления катаракты;

4) исключение гепатоцеллюлярной патологии, которые могут быть подвержены риску развития цирроза печени (на ранней стадии болезни часто определяется гипербилирубинемия, сначала с преобладанием накопления неконъюгированного, затем конъюгированного билирубина). При классической галактоземии: уровень галактозо-1-фосфата эритроцитов может быть выше 120 мг/дл (при норме менее 1 мг/дл), свободная галактоза в плазме крови 10 мг/дл — 360 мг/дл, активность фермента ГАЛТ эритроцитов отсутствует или является едва уловимой в эритроцитах и печени.

Неонатальный скрининг. Впервые массовый скрининг на галактоземию с использованием крови, высушенной на фильтровальной бумаге, был введен Р. Гатри в 1963 г. в США [14, 15]. В ряде стран Европы, Америки и Азии галактоземия включена в программы неонатального скрининга. В России массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорожденным и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям. Забор образца крови производят из пятки новорожденного на фильтровальный бланк. Внедрение программы неонатального скрининга позволяет выявить галактоземию практически у 100 % детей с этим заболеванием. При помощи флуоресцентного метода проводят определение уровня тотальной галактозы в пятнах высушенной крови, который представляет собой сумму концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата. Отрицательным считается результат менее 7,2 мг/дл. При выявлении уровня тотальной галактозы 7,2 мг/дл и выше проводится подтверждающая диагностика классической галактоземии, которая включает в себя определение активности фермента ГАЛТ и ДНК-диагностику с целью выявления наиболее распространенных мутаций в гене ГАЛТ и полиморфного варианта Дуарте, приводящего к снижению активности фермента.

Почему нет скрининга галактоземии в Республике Казахстан (РК)? Неонатальный скрининг на наследственные заболевания (фенилкетонурия (ФКУ) и врожденный гипотиреоз (ВГ)) проводится согласно приказу Министра здравоохранения РК от 9 сентября 2010 года № 704 «Об утверждении Правил организации скрининга». По отчетным данным Республиканской медико-генетической консультации, средний охват неонатальным скринингом на ФКУ и ВГ за 2015 и 9 мес. 2021 года составил 75 %. В связи с недостаточным охватом неонатальным скринингом, с включением в спектр таких нозологий как галактоземия, муковисцидоз и адреногенитальный синдром в имеющихся условиях является преждевременным, и неоправданным для РК. При достижении среднего охвата новорожденных генетическим скринингом свыше 90 % данный вопрос будет пересмотрен. Галактоземия не относится к частым наследственным болезням, частота его в различных популяциях от 1:20000 до 1:160000 среди новорожденных. По вышеперечисленным причинам на начало 2021 года в РК скрининг на галактоземию не проводится.

Клиническая картина. Классическая галактоземия — наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, при которой развиваются опасные для жизни осложнения, включая задержку развития, гипогликемию, гепатоцеллюлярные повреждения, геморрагический диатез и желтуху. У детей с клиническим вариантом галактоземии некоторые характеристики классической галактоземии, в т. ч. раннее развитие катаракты, заболевания печени, легкая умственная усталость, атаксия и задержка роста. Биохимический вариант является самой распространенной формой галактоземии, не имеющей клинических проявлений.

Клинический случай. Проведенный нами литературный обзор о галактоземиях у детей выявил не частое описание клинических случаев данного заболевания [16, 17]. Приводим клиническое наблюдение данного заболевания у ребенка 3-х лет. Мальчик Б. А., 17.12.2013 г.р., поступил в детскую городскую клиническую больницу № 2 г. Алматы 08.12.2016 г. с жалобами на сильный зуд и потемнение кожи, крайнее беспокойство и плаксивость. Анамнез заболевания и жизни: С рождения у ребенка в анализах повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина. Периодически уровень билирубина нормализовывался. С 5 мес. возраста мама стала замечать увеличение живота в объеме на фоне естественного вскармливания, вновь отмечалось повышение билирубина, и ребенок был госпитализирован в детскую инфекционную больницу (ДИБ), где был выставлен диагноз: ВУИ-ЦМВ, первичный активный процесс, с поражением печени, тяжелое течение. Конъюгационная желтуха. Было проведено лечение. Через некоторое время появился зуд кожи на ладонях с обеих сторон, ребенок стал беспокойным, переведен на искусственное вскармливание. В возрасте 1 г 9 мес. в стационаре диагностировано помутнение роговицы, кератит. В возрасте 2-х лет выставлен диагноз: Д-дефицитный рахит, средней степени тяжести, период разгара. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Гипокальцемические судороги. Зуд кожи периодически усиливался. В возрасте 2 г. 4 мес. получил стационарное лечение в КазНИИ глазных болезней по поводу роговично-конъюнктивального ксероза, перфоративной язвы роговицы. Мальчик от 2-й доношенной беременности, 2-х срочных родов. Масса тела при рождении — 3900 г, рост — 51 см. При поступлении в клинику состояние ребенка тяжелое, тяжесть состояния обусловлена интоксикацией, кожным и гепатолиенальным синдромами. Пониженного питания. Ребенок отстает в физическом (рост — 81 см, масса тела — 11 кг, ИМТ-16,77 кг/мⁿ) и нервно-психическом развитии. Кожные покровы сухие, следы расчесов, отмечается зуд кожи, с умеренно желтоватым оттенком. Склеры субиктеричные. Помутнение роговицы левого глаза. Видимые слизистые сухие. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме, печень и селезенка плотно-эластической консистенции, выступают из-под края реберной дуги на 3 см. Стул регулярный, серого цвета, жирный, плохо смывается. Мочеиспускание свободное, моча темного цвета. При проведении дополнительных методов исследования в ОАК выявлены признаки анемии 2-й степени, лейкоцитоз до 11*10ⁿ/л, ускорение СОЭ до 30 мм/ч. При биохимическом исследовании выявлен синдром холестаза: гипербилирубинемия (67,3 ммоль/л) с преобладанием прямой фракции билирубина (46.1 ммоль\л), повышение уровня щелочной фосфатазы до 583,7 Ед/л и ЛДГ до 441,2 Ед/л, синдром цитолиза за счет повышения в большей степени АСТ до 321,1мккат/л. ИФА на маркеры вирусных гепатитов отрицательные. ИФА на вирус простого герпеса IgG-положительный (ОП кр-0,141, ОП сыв-1,789), цитомегаловирус IgG-положительно (ОП кр-0,181, ОП сыв-2,710). ПЦР на Цитомегаловирусную инфекцию положительная (8,3 geq/ml копий ДНК). В ОАМ бактериурия, лейкоцитурия. В копрограмме — стеаторея, амилорея, (нейтральный жир+++, крахмал++). При УЗИ органов брюшной полости (ОБП) подтверждено наличие гепатоспленомегалии. На КТ ОБП — признаки лимфаденопатии мезентериальных лимфатических узлов. На ФЭГДС от 26.12.16 г. Поверхностный гастродуоденит. Ребенок осмотрен окулистом — выявлена ангиопатия сетчатки 2-й степени, язва роговицы, катаракта левого глаза. Инфекционист, учитывая результаты анализа ПЦР на цитомегаловирус, вновь рекомендовал лечение в ДИБ. На основании анамнеза, клинических данных и дополнительных методов исследования консилиумом врачей был поставлен клинический диагноз: Наследственное заболевание обмена веществ — галактоземия. Цитомегаловирусная инфекция, генерализованная форма, рецидивирующее течение. РОП ЦНС. БЭН 2 степени. Витамин-Д-дефицитный рахит. С целью уточнения диагноза консилиум рекомендовал:

1. Определение галактозы в крови, фиброскан печени, МРТ головного мозга+гипофиза с контрастированием, коагулограмма. В последующем для подтверждения диагноза «галактоземия» образцы крови ребенка на фильтровальном бланке были отправлены в лабораторию молекулярной патологии «Геномед» в г. Москва с проведением биохимического скрининга, ТМС (тандемной масс-спектрометрии) аминокислот и углеводов. Полученные данные от 29.12.2016 г. (АС С16 — повышен до 6,958 мкмоль/л (в норме от 0,16–4,2)) соответствовали пограничному результату, и свидетельствовали о повышении карнитинов и наличие кетоза, в связи с этим было рекомендовано дополнительное исследование. При проведении подтверждающей диагностики выявлены мутации в гене GALT.

На основании представленного клинического случая можно сделать вывод, что галактоземия — достаточно сложное для диагностики заболевание, которое в отсутствие своевременной коррекции, может привести к различным осложнениям, к проблемам, связанным с задержкой нервно-психического развития, со снижением качества жизни и в дальнейшем, к инвалидизации. Введение неонатального скрининга позволит своевременно перевести больных новорожденных на безлактозное вскармливание и избежать тяжелых поражений печени, ЦНС и глаз.

Литература:

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии // М. И. Яблонская, П. В. Новиков, Т. Э. Боровик — Москва, 2013–20 с.
2. Mason H. H., Turner M. E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates // Am. J. Dis. Child. — 1935. — Vol. 50. — P. 359–374.
3. Coss K. P., Doran P. P., Owoeye C. et al. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 21–27.
4. Наследственные болезни. Национальное руководство. Под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. М: ГЭОТАР-Медиа 2013; 936 с.
5. Bosh A. M., Ijlst L., Oostheim W. et al. Identification of novel mutations in classical galactosemia. Hum Mutat 2005; 25: 502.
6. Cheung K. L., Tang N. L., Hsiao K. J., et al Classical galactosaemia in Chinese: A case report and review of disease incidence. // J. Paediatr. Child Health. — 1999. — Vol. 35 (4). — P. 399–400.
7. Д. Д. Абрамов, М. В. Белоусова, В. В. Кадочникова. Частота носительства в Российской популяции мутаций в генах GJB2 и GALT, ассоциированных с развитием нейросенсорной тугоухости и галактоземии // Вестник РГМУ. — 2021 № 6 — с. 21–24.
8. Sellick C. A., Campbell R. N. Galactose metabolism in yeast-structure and regulation of the Leloir pathway enzymes and the genes encoding them. Int Rev Cell Mol Biol 2008; 269: 11–150
9. Holden H. M., Rayment I., Thoden J. B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism. J Biol Chem 2003; 278: 43885–43888
10. C. Я. Волгина и др. Галактоземия у детей // Практическая медицина — 2014 № 9 — с. 32–41.
11. Berry G. T. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 106. — P. 7–11.
12. C. Я. Волгина, А. Ю. Асанов, А. А. Соколов Современные аспекты диагностики, лечения и наблюдения детей с галактоземией 1-го типа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015 — № 5 — с. 179–187.
13. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F. T. Literature rewiew and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period. Clin Lab 2013; 59: 9–10: 1139–1146.
14. Кузьмичева Н. А., Калиненкова С. Г., Новиков П. В. Галактоземия: диагностика и неонатальный скрининг // Российский вестник перинат. и педиатрии. — 2007 — № 1 — с. 40–44.
15. Guthrie R. Routine screening for inborn errors in the newborn: inhibition assay, instant bacteria and multiple tests. In: Proceedings of the international congress on scientific study of mental retardation. Copengagen 1964; 495–499.
16. Ожегов А. М., Тарасова Т. Ю., Петрова И. Н., Столович М. Н., Петрова С. А. Два случая галактоземии у детей // Педиатрия. — 2007 № 6 с. 137–140.
17. Еремина Е. Р., Назаренко Л. П. Клинический случай классической галактоземии // Сибирский медицинский журнал. — 2012 — № 8.

Чем опасно заболевание?

Избыток галактозы и ее метаболитов приводит к повреждению тканей и органов. Симптомы проявляются у новорожденных в первые дни жизни, поскольку галактоза из грудного молока или молочных смесей попадает в организм и не усваивается должным образом.

Какие метаболиты галактозы токсичны в большом количестве?

При галактоземии в организме больного кроме галактозы может накапливаться галактозо-1-фосфат. Кроме этого, в отсутствии необходимых ферментов метаболизм галактозы протекает иначе: она превращается в галактитол. У больных всегда наблюдается накопление галактитола в крови и тканях и повышение его выделения с мочой.

Какие ткани и органы страдают?

Накопление галактитола в хрусталике глаза обуславливает катаракту — частый симптом галактоземии. Помимо нарушения зрения, у младенцев с галактоземией на фоне грудного вскармливания начинаются такие клинические проявления:

• Симптомы отравления: тошнота, рвота, диарея, вялость;
• Мышечная гипотония;
• Нарушается поражение печени, часто сопровождающиеся желтухой и гепатомегалией печени;
• Кровоточивость, связанная с гипокоагуляцией — нарушением свертываемости;
• Нарушение функции почек.

Наиболее тяжелое и обычно фатальное проявление галактоземии — сепсис, в 90% случаев развивающийся из-за кишечной палочки (Escherichia coli).

Что будет, если не лечить галактоземию?

Без своевременной диагностики и лечения около 75% больных умирает во младенчестве: от сепсиса, печеночной недостаточности и других осложнений.

У выживших детей без лечения развивается хроническая печеночная недостаточность и тяжелое поражение нервной системы, которое приводит к задержке психомоторного развития. В итоге такие дети становятся инвалидами, продолжительность их жизни невелика.

Симптомы

Наиболее важные проявления патологии – это непереносимость любого молока, в составе которого имеется лактоза, а также развитие желтухи, катаракты (сложная болезнь глаз), гепатомегалии, цирроза, истощения ввиду нарушения пищеварения.

Симптомы галоктоземии у новорожденных развиваются из-за значительного повышения концентрации токсичных веществ в крови и появления реакции торможения ферментов на активность токсинов. Ферменты, участвующие в метаболизме углеводов, не могут снизить плотность галактозы (а также ее обменных продуктов), поэтому развивается гипогликемический синдром, оказывающий негативное влияние на ряд внутренних органов.

Распространенные признаки галактоземии. Виды патологии

Классический: обусловлен недостатком галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (это фермент, который участвует в преобразовании галактозы в глюкозу). При недостаточном количестве этого фермента происходит повышение галактозы в крови и уменьшение глюкозы. Печень неполноценно участвует в обмене D-галактозы (составной части молока). Симптомы галактоземии при классическом типе – это большая масса тела новорожденного ребенка. Дополнительно в ближайшее время после родов, после того, как малыш выпьет молоко, у него возникает жидкий стул и/или сильная рвота. Стремительно развивается гипотрофия (дефицит массы тела, истощение), появляется пожелтение склер глаз, кожи. Печень увеличивается, развиваются признаки катаракты (она вызвана образованием галактита в глазном хрусталике по причине расстройства электролитного баланса и повышения галактозы). Часто развивается гемолитическая форма анемии (распад эритроцитов).

Недостаточность галактокиназы проявляется только одним признаком – развитием катаракты. Чтобы понять, что у новорожденного ребенка развивается именно галактоземия, исследуются биологические жидкости. Анализ крови покажет увеличение галактозы и галактитола. Моча насыщается восстанавливающими веществами. Симптомы катаракты развиваются очень быстро, и галактоземия прогрессирует при отсутствии лечения. При своевременной терапии патологические процессы в глазах обратимы.

Недостаточность эпимеразы мало изучена. Патология этого типа почти не имеет физических проявлений, отмечается биохимическими сдвигами, выявляемыми случайно (обнаруживается повышение моносахарида). Данный тип болезни не требует экстренной терапии.

Галактоземия у новорожденных выдает симптоматику в первые 3–10 дней после рождения. В организм ребенка поступает молоко, а вместе с ним вещества, которые не могут перевариться и усвоиться. Постепенно токсины накапливаются. Метаболизм фермента протекает в печени, после чего он поступает в кровяное русло.

Какие еще бывают типы

• Другой вариант классической галактоземии (тип I) — форма Дуарте. Это более легкая форма, активность фермента ГАЛТ при таком варианте может достигать 25%, а иногда и выше. Тяжелых жизнеугрожающих проявлений у новорожденных обычно не наблюдается, но могут быть желтуха, увеличение печени и задержка физического развития.
• Тип II. Характеризуется мутацией в гене GALK1, кодирующем фермент галактокиназу 1. Симптомы выражены не так сильно, как при классической галактоземии. Часто единственное проявление заболевания — развитие катаракты.
• Тип III. Характеризуется мутацией в гене GALE, кодирующем фермент эпимеразу. Может быть в легкой и тяжелой форме. Легкая форма считается доброкачественной, она связана с дефицитом фермента только в циркулирующих клетках крови. Клинических симптомов в таком случае может и не быть. При тяжелой форме фермента не хватает во всех тканях организма. Симптоматика схожа с классической галактоземией.
• Тип IV. Характеризуется мутацией в гене GALM, кодирующем фермент галактозмутаротазу. Из 8 пострадавших детей, о которых известно, ни у одного не было желудочно-кишечных симптомов или тяжелого нарушения функции печени. У двоих наблюдалась двусторонняя катаракта. Все имели нормальный рост и развитие.

Причины

При таком заболевании, как галактоземия, причины кроются в наследственной предрасположенности. Также выделяются следующие факторы:

• в нормальных ситуациях молочный сахар, поступающий в организм больного малыша, расщепляется на глюкозу и галактозу, а после превращается в глюкозу под действием фермента;
• причиной являются генные мутации;
• при недостатке необходимого фермента продукты обмена и сама галактоза собираются в тканях и крови, оказывая токсический эффект;
• поражается печень, органы зрения, центральная нервная система.
• обменные продукты, такие как галактион, становятся причиной накапливания жидкости в глазном хрусталике, что становится причиной его помутнения и развития катаракты как результат.

Как часто встречается галактоземия?

Классическая галактоземия встречается у 1 из 30000-60000 тысяч новорожденных. Тип II встречается реже чем в 1 из 100000 случаев. Тип III очень редкий. Тип IV был зафиксирован у 8 человек в мире.

Непереносимость лактозы: что это и в чем причины?

Как диагностировать

Неонатальный скрининг позволяет диагностировать заболевание на доклинической стадии.

В РФ массовый скрининг проводят на первой неделе жизни: делают анализ крови. Уровень тотальной галактозы (сумма концентраций галактозы и галактозы-1-фосфата) в сыворотке крови не должен превышать 7,2 мг/дл. Если показатели выше, проводят подтверждающую диагностику:

• определение активности фермента ГАЛТ;
• ДНК-исследование. ДНК исследование состоит из двух этапов: 1) скрининг на наиболее частые мутации в гене GALT и вариант Дуарте; 2) полный анализ гена для выявления более редких мутаций. Если мутаций в гене GALT не обнаруживают, то проводят поиск мутаций в генах GALE и GALK1.

Диагностика

Диагностика галактоземии:

• общий осмотр. Наблюдается пожелтение кожи и слизистых оболочек. Увеличивается живот, так как накапливается много жидкости;
• клинические признаки (понос, рвота, снижение тонуса мышц, задержка развития);
• лабораторные данные (общий анализ крови, биохимия крови, определение уровня глюкозы и галактозы, повышение уровня ферментов печени, билирубина, снижение уровня белка);
• анализ мочи (высокий уровень галактозы, высокий уровень белка и сахара);
• дополнительные методы (УЗИ, биопсия печени, диагностика хрусталика глаза);
• может понадобиться консультация медицинского генетика.

Лечение галактоземии

Галактоземия — диагноз, который с человеком навсегда, как цвет глаз или кожи.

Диетотерапия — основной метод лечения симптомов галактоземии.

Необходимо пожизненно исключить все продукты, содержащие лактозу и галактозу:

• любой вид молока, в том числе детские молочные смеси;
• все молочные и молокосодержащие продукты (даже с низким содержанием лактозы).

А также ряд продуктов растительного и животного происхождения, которые содержат галактозиды и нуклеопротеины — вещества, способные метаболизироваться с образованием галактозы. Это такие продукты, как:

• бобовые, в том числе соя (кроме изолята соевого белка);
• шпинат;
• какао, шоколад;
• орехи;
• мясные субпродукты (печень, почки, мозги и т.д.)

На первом году жизни детям с галактоземией дают смеси на основе изолята соевого белка — в них нет растительных галактозидов. При аллергии на соевый белок назначают смеси на основе гидролизатов казеина. Иногда и ту, и другую смесь применяют поочередно.

Введение диеты приводит к купированию клинических симптомов, в том числе катаракты. Но несмотря на это, у больных детей сохраняется риск развития осложнений: задержки физического развития, задержки речи, остеопороза. У девочек повышен риск недостаточности функции яичников.

Детей с галактоземией нужно обследовать тщательнее: регулярно проверять состояние нервной системы, зрения, физического развития и показателей крови, а у девочек — уровень полового развития по достижении пубертата.

Галактоземия

1. Определение
2. Частота встречаемости галактоземии и эпидемиология
3. Как наследуется классическая галактоземия I типа
4. Патогенез
5. Клинические проявления классической галактоземии
6. Диагностика галактоземии
7. Методы лечения
8. Прогноз галактоземии
9. Литература

Определение

Галактоземия — под этим термином подразумевают целую группу наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментов, необходимых для нормального метаболизма галактозы. Классическая галактоземия (наиболее злокачественная) тип I – недостаточность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.

Термин галактоземия произошел от греческих слов: gala, galaktos, что означает молоко, и haima, что переводится как кровь. Впервые данная патология была описана в 1908 году A.Reuss.

Частота встречаемости галактоземии и эпидемиология.

Частота развития заболевания колеблется от 1:187 000 до 1:18 000. В Европе в среднем частота равняется 1:47 000, а в Японии 1:667 000. Частота носителей гена в популяции составляет 1:300. В США эти цифры снижаются до 1:40-60 000, в Великобритании 1:70 000, в Ирландии 1:30 000.

К сожалению, в период новорожденности при галактоземии отмечается высокий уровень смертности, однако при своевременной диагностике и соблюдении диеты такие пациенты доживают до взрослого возраста.

Как наследуется классическая галактоземия I типа.

Для того чтобы понять, как именно передается галактоземия, и не будут ли страдать этим заболеванием другие дети в семье, необходимо разобраться, как же именно происходит процесс наследования галактоземии.

Галактоземия имеет аутосомно — рецессивный тип наследования. Это значит, что если в семье у кого-то имеется только один «больной» ген, то такой человек является носителем, однако при этом он остается здоровым. Чтобы проявилась галактоземия требуется «больной» ген сразу в обоих хромосомах. Для лучшего понимания процесса наследования давайте составим и рассмотрим таблицу 1:

Табл.1: варианты наследования галактоземии.

Для упрощения схемы мы разместили только одну хромосому с «больным» геном, вместо 23. Мутантный ген помечен кружочком. Как видно, если имеется только один мутантный ген, то человек не заболевает, но передает этот ген своему ребенку. Если же встречаются два родителя, каждый из которых несет мутантный ген, то ребенок может получить обе «больные» хромосомы, то есть, получить галактоземию.

Как видно из таблицы, вероятность наследовать сразу обе мутантных хромосомы составляет только 25%, остальные дети в семье могут быть либо здоровы, либо являться носителем мутантного гена. И эта вероятность — 25% — не меняется в зависимости от числа детей в семье. У каждого следующего ребенка сохраняется 25% вероятность получить оба мутантных гена.

Ген, кодирующий галактозо-1-фосфатуридилтрансферазу, находится в 9-й хромосоме в р13 локусе. Существует более благоприятный вариант течения галактоземии — вариант Дуарте. Здесь также понижается количество галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, но ее уровень всего в два раза ниже нормы, соответственно, и клиника более легкая, и вариант течения более благоприятный.

Патогенез.

Лактоза является основным углеводом молока, это дисахарид, который расщепляется на глюкозу и галактозу. В норме, в пищеварительном тракте лактоза гидролизуется кишечной лактазой, а всосавшаяся галактоза в печени переходит в глюкозу.

Давайте рассмотрим патогенез развития клиники по этапам.

1. Галактоза всасывается в кишечнике и попадает в печень, где должна превратиться в глюкозу под воздействием галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. При галактоземии этот процесс нарушается, в результате чего в эритроцитах и печени резко возрастает уровень галактозо-1-фосфата.
2. В результате нарушается транспорт кислорода, его количество снижается в 20-30 раз. Нарушается тканевое дыхание. В крови снижается уровень сахара. Все эти патогенетические механизмы приводят к нарушению роста и развития ребенка.
3. С помощью эритроцитов галактозо-1-фосфат разносится по всему организму, откладываясь в печени, почках, хрусталике, языке, головном мозге, сердце, оказывая соответствующее повреждающее влияние. В хрусталике откладывается галактитол, что вызывает развитие катаракты.
4. У женщин развивается гипергонадотропный гипогонадизм, то есть нарушается работы яичников. Патогенез этого состояние не известен.
5. В кишечнике остаются не абсорбированные (не всосавшиеся) моносахариды, что вызывает повреждение слизистой кишечника, нарушая его моторику. В результате этого развивается понос и прочие кишечные расстройства.
6. Усиление моторики приводит к нарушению всасывания в кишечнике прочих веществ: витаминов, белков, жиров. Это вызывает резкое обезвоживание.

Клинические проявления классической галактоземии.

1. Проявляется в первые несколько дней жизни грудничка.
2. !Развивается как при кормлении грудным молоком, так и при кормлении обычными молочными смесями при искусственном вскармливании!
3. Появляется стойкая желтуха с увеличением печени.
4. Развивается крупно узловой цирроз печени
5. Резко снижается аппетит.
6. Сонливость.
7. Мутнеет хрусталик.
8. Развивается рвота.
9. Понос.
10. Метеоризм.
11. Нарастает токсикоз.
12. Могут быть подергивания глазных яблок и судороги.
13. Развивается обезвоживание.
14. Гипотрофия, отставание в физическом развитии.
15. Постепенно прогрессирует печеночная недостаточность, развивается асцит.
16. Спленомегалия — увеличение селезенки.
17. Нарастает септицимия, чаще всего Escherichia coli.
18. Гемолитическая анемия.
19. Остеомаляция.
20. Задержка психомоторного развития.
21. Замедляется свертываемость крови, что проявляется частыми кровоизлияниями на коже и слизистой.
22. С 4-7 недели можно определить катаракту.

При несвоевременном обнаружении галактоземии болезнь переходит в терминальную фазу:

1. Кахексия — истощение.
2. Тяжелая печеночная недостаточность.
3. Наслоение вторичных инфекций.
4. Ацидоз.
5. Кома.

При развитии варианта Дуарте все симптомы являются менее выраженными. Данный синдром проявляется значительным количеством разных фенотипов: может развиваться только одна катаракта, внутричерепная гипертензия, глухота….

!Стоит знать, что если беременная женщина имеет недостаточность галактокиназы, то это может вызвать развитие катаракты даже у плода!

Диагностика галактоземии

Первые подозрения могут возникать у родителей, когда в ответ на кормление у новорожденного начинают развиваться рвота, диарея, он не набирает вес и отказывается от питания. Еще раз напоминаем, что галактоземия развивается не только при грудном вскармливании, но и при искусственном вскармливании.

Однако в последние годы врачи всего мира не ждут развития первых симптомов, а проводят скрининг всех новорожденных на выявление галактоземии. В ходе этого обследования у новорожденного находят снижение галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Положительный результат скрининга является показанием для проведения дальнейшего обследования.

Маленьким пациентам назначают консультации генетика, невропатолога, окулиста, диетолога и логопеда. Обязательно регулярное обследование у эндокринолога.

Дополнительно проводят анализы мочи, в которой появляются отличные от глюкозы восстанавливающие вещества. В моче определяют сахар, не определяемый с помощью специфической глюкозоксидазной реакции. Этот сахар можно обнаружить с помощью хроматографических методов.

Также берут анализ крови, где выявляют отсутствие галактокиназы в эритроцитах.

В последнее время появились методы обследования, позволяющие диагностировать галактоземию пренатально, исследуя соответствующие ферменты в клетках. Для этого проводят амниоцентез и исследуют амниотическую жидкость, в которой определяется галактитол.

Методы лечения

Диетотерапия — является основным методом лечения с первых дней жизни грудничка. Таким малышам показаны смеси без лактозы. Если сразу определить галактоземию, то можно избежать развития катаракты, цирроза и олигофрении.

Также следует ограничить потребление молочных продуктов беременным женщинам с высоким риском галактоземии.

Основным компонентом безлактозного искусственного питания становится белок казеин. В состав смеси входит кукурузное масло и молочный жир в отношении 25:75 соответственно. Сахароза, декстрин — мальтоза, солодовый экстракт, крахмал, мука для диетического питания, витамины, микроэлементы. По вкусу такой порошок ничем не отличается от прочих сухих молочных смесей.

Медикаментозное лечение.

При запущенных случаях, терминальных состояниях или тяжелом течении необходимо переливание плазмы, крови. Назначают оротат калия, кокарбоксилазу, АТФ.

В любом случае, если у педиатра возникает подозрение на галактоземию, то он переводит грудничка на безлактозную смесь. Такое питание рекомендовано поддерживать до постановки или исключения диагноза.

Прогноз галактоземии

Если диагноз подтверждается, то малыш до 2 месяцев продолжает получать низколактозную смесь с солодовым экстрактом, от двух до шести месяцев его переводят на низколактозную смесь с мукой, а с полугода ребенок начинает получать низколактозное молоко.

Диетотерапию следует соблюдать в течение трех лет, и все это время ребенок находится под наблюдением специалистов. В три года у детей вновь берут анализ крови на галактозу для корректировки лечения. Часто при взрослении у ребенка появляется частичное функционирование некоторых ферментов.

При своевременном обнаружении галактоземии, соблюдении строгой диетотерапии болезнь не прогрессирует. Однако при остром течении может наступить внезапная смерть. При тяжелом течении, при позднем обнаружении заболевания развиваются последствия: слабоумие, катаракта, печеночная и почечная недостаточность.

Литература

1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг.
2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г.
3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг.
4. T.P.Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского
5. Руководство по педиатрии, под ред. Р.Е. Бермана и В.К. Вогана, пер. с англ., кн. 2, с. 387, М., 1988.
6. Кон.Р.М. и Рот.К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, перс с англ., М., 1986.

Вернуться в рубрику «Галактоземия»

Генетический скрининг

Лучше всего, если вы планируете детей, заранее проверить, не являетесь ли вы бессимптомным носителем заболевания.

По результатам Генетического теста Атлас можно получить не только данные о риске развития отдельных болезней и статус носительства наследственных заболеваний, но и особенности метаболизма и предрасположенность к непереносимости некоторых нутриентов. В том числе узнать, нет ли у вас поломок в генах, связанных с галактозой.