Клостилбегит: механизм действия и возможные результаты

• Применяемые дозировки
• Клостилбегит при бесплодии

Клостилбегит (кломифен) представляет собой один из классов селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Механизм действия Клостилбегита основан на селективном воздействии на эстрогеновые рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы, в связи с чем рецепторы блокируются для эстрогенов и по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), что воздействуя на фолликулы в яичниках вызывает стимуляцию их функции (стимуляцию овуляции). Существуют указания на то, что блокада эстрогеновых рецепторов гипоталамуса приводит к усилению выработки гонадолиберинов, обеспечивая тем самым более высокий уровень регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Клостилбегит имеет определенные особенности фармакокинетики: хорошая всасываемость при пероральном приеме, длительный (до 7 дней) период полувыведения за счет активного связывания с белками плазмы крови.

Клостилбегит: механизм действия

Клостилбегит относится к группе нестероидных антиэстрогенных средств, стимулирующих овуляцию. Механизм действия этого препарата основывается на активировании синтеза гонадотропных гормонов в гипофизе: ФСГ (фолликулостимулирующего), ЛГ (лютеинизирующего) и пролактина.
Эффект клостилбегита напрямую зависит от его дозировки: чем она больше, тем сильнее подавляется продукция гонадотропинов, и наоборот, малые дозы средства усиливают формирование тропных гормонов и способствуют овуляции. К тому же стоит отметить, что на механизм действия клостилбегита влияет концентрация эстрогенов в крови: при небольших показателях эстрогенов он вызывает умеренное эстрогенное действие, а при повышенных значениях приводит к антиэстрогенному эффекту. При этом он никак не воздействует на гестагенную и андрогенную активность.

В наше время препарат широко применяется в гинекологии в составе терапии бесплодия, ведь стразу после его всасывания активируются и ускоряются процессы созревания фолликулов. Клостилбегит выпускается в виде плоских таблеток серовато-белого цвета. Его активное действующее вещество — цитрат кломифена, в количестве 50 мг на каждую таблетку. Он очень быстро всасывается в пищеварительном тракте после приема внутрь. Процессы распада медикамента протекают в печени, а метаболиты полностью выводятся вместе с желчью в течение 10-14 дней.

Клостилбегит часто назначают при ЭКО (экстракорпоральном оплодотворении) для стимуляции формирования яйцеклеток. Бывают случаи, когда специалисты не ждут разрыва фолликула, а сразу пунктируют зрелые женские половые клетки для следующего этапа ЭКО.

Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

Специализация: урология, андрология

Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено. В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации. На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей. Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению. Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости. Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему). Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.

Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона. Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение. К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза. То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия: заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона. Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.

Список литературы:

1. Калинченко С. Ю. Возрастной дефицит андрогенов у мужчин//Медицинская газета. – 28 июня 2002 г. — № 49.
2. Cunningham G.R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? The Aging Male 2000;3:203-209.
3. Jordan W.P. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosteron administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997;8:108-13.
4. Yu Z., Gupta S.K., Hwang S.S., et al. Testosterone pharmakokinetics after applikation of an investigational transdermal system in hypogonadal men. J Clin Pharmacol 1997;37:1139-45.
5. Горпинченко И. И., Мирошников Я. О. Эректильная дисфункция.– Львів: Медицина світу, 2003. – 80 с.
6. Duncan C. Gould Hypoandrogen-metabolic (HAM) syndrome: an important men’s health issue//IMNG.– 2007. – V.2. – P. 174–178.
7. Shabsigh R. Testosterone therapy in erectile dysfunction and hypogonadism//J. Sex. Med.– 2005. – V.2. – P. 785–792.
8. Traish A.M., Kim N. Weapons of penile smooth muscle destruction: androgen deficiency promotes accumulation of adiposities in the corpus cavernosum// Aging male. – 2005. – V.8. – P. 141–146.

Материал опубликован в специализированном издании для врачей ProTest, выпуск 5, май 2021 г. При использовании материалов ссылка на журнал обязательна.

Клостилбегит: показания и противопоказания

Основная цель приема клостилбегита – стимуляция овуляции, которая проводится в следующих ситуациях:

• Ановуляторные циклы;
• Аменорея различного генеза или олигоменорея;
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ);
• Опухоли гипофиза, вызывающие галакторею;
• Продолжительная послеродовая аменорея и галакторея, вызванная различными патологическими процессами, например, синдром Киари-Фроммеля;
• Недостаточность андрогенов.

Клостилбегит назначают не только женщинам, но и мужчинам, так как этот препарат положительно влияет на качество спермы, особенно при олигоспермии (снижении количества сперматозоидов в эякуляте).

Но это медикаментозное средство может вызвать побочные реакции со стороны других органов и систем, поэтому оно противопоказано при почечной и печеночной недостаточности, новообразованиях половой системы и гипофиза, кистах яичников, почечной и печеночной недостаточности. Его не следует применять при изменении функциональности надпочечников и щитовидной железы, гипофункции гипофиза, маточных кровотечениях неясной этиологии, расстройствах зрения и обмена веществ. Также не рекомендуется использовать клостилбегит в период беременности и лактации, при гиперчувствительности на компоненты лекарства.

Клостилбегит: способ применения и дозировки

Клостилбегит выпускает в виде таблеток, поэтому он предназначен только для приема внутрь. Желательно принимать его в одно и то же время, схема терапии и дозировка определяется лечащим врачом в зависимости от особенностей пациента, реакции половых органов на лекарственный препарат.

Если у пациентки выявлено бесплодие, а ее менструальный цикл регулярный, то клостилбегит назначают на 5 день цикла. При аменорее день первого приема не имеет принципиального значения.

Существует 2 основные схемы использования клостилбегита.

Как правило, пациентам вначале назначают 1 схему: по 50 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Во время терапии необходимо осуществлять контроль за реакцией яичников и проводить лабораторные исследования. Результат такого лечения – овуляция на 11-15 день менструального цикла.

Если желаемого эффекта от применения первой схемы не наступило, то назначают вторую: на следующий цикл женщине необходимо принять сразу 2 таблетки клостилбегита (100 мг) 1 раз в сутки на протяжении 5 дней. Если такая дозировка помогла добиться желанной овуляции и беременности, то препарат сразу отменяют. Но если терапия не принесла результата, то стоит сделать перерыв на 3 месяца, а затем вновь повторить лечение по схеме 2. Основное правило любого курса – суммарная доза на весь период не больше 750 мг.

Чтобы избежать гиперстимуляции яичников при СПКЯ, клостилбегит следует принимать не больше 50 мг 1 раз в сутки. Для терапии осложнений от длительного приема оральных контрацептивов, в частности, аменореи, начинать прием следует по 1 схеме. В большинстве случаев у пациенток наблюдается эффект сразу после первой попытки. Терапевтический курс клостилбегита у мужчин занимает больше времени – примерно 6 недель, при этом 1-2 раза в день необходимо принимать по 50 мг препарата.

Состав

• Полное торговое название препарата: Клостилбегит, международное непатентованное название: кломифен.
• Отпускается по рецепту.
• Форма выпуска: таблетки 50 мг №10 в блистере из алюминиевой фольги или флаконе из темного стекла. В каждой упаковке находится инструкция по применению.
• Производитель: ЗАТ Фармацевтический завод ЭГИС.
• Действующее вещество: кломифена цитрат.

Клостилбегит: негативные реакции

Клостилбегит – это нестероидный лекарственный препарат, который может вызвать различные побочные реакции со стороны разных систем организма. Чаще всего он приводит к развитию диспепсических явлений (тошнота, рвота, нарушение аппетита, слабость, изменение стула, метеоризм и другие), но может способствовать появлению болевых ощущений в области живота. Некоторые пациенты жалуются на головокружение, головные боли, депрессию, раздражительность и бессонницу, аллергические реакции. Не исключаются расстройства зрительной функции: двоение в глазах, светобоязнь, нарушения восприятия света, поэтому не стоит после приема препарата водить транспортные средства или работать с точными и опасными механизмами.

Клостилбегит может негативно отражаться и на состоянии гормональной системы, вызывая сбой менструального цикла, маточные кровотечения, увеличение яичников, боль в области молочных желез.

К тому же он способствует развитию эндометриоза, прогрессированию фибромиомы матки и увеличивает вероятность многоплодной или внематочной беременности.

В литературе описаны случаи передозировки клостилбегита, поэтому пациентам не рекомендуется менять схему лечения самостоятельно, чтобы не вызвать боль в области живота, тошноту, рвоту, дискомфорт в пояснице, расстройства зрения и гиперстимуляцию яичников (их чрезмерное увеличение). Специфической терапии подобных состояний нет, специалисты проводят меры по устранению неблагоприятных симптомов и способствуют быстрому выведению препарата.

Клостилбегит: особенности приема

Перед тем, как начать прием клостилбегита, следует пройти полное медицинское обследование и выяснить этиологию бесплодия. Терапия препаратом возможна при нормальных результатах анализов, спокойных яичниках во время пальпации, адекватном функционировании надпочечников и щитовидной железы, достаточной концентрации гонадотропина в крови и моче.

На фоне приема клостилбегита возможно увеличение яичников (до 8 см) и появление кист в них. В этом случае препарат отменяют до полного восстановления организма, а затем снижают его дозировку и уменьшают длительность курса. Но иногда клостилбегит заменяют аналогами при возникновении подобных осложнений.

На протяжении всего периода лечения врач следит за состоянием влагалища, реакцией яичников, проверяет их функциональность, он может обнаружить феномен «зрачка» — увеличение количества цервикальной слизи перед овуляцией.

У некоторых пациенток трудно определить овуляцию даже после стимуляции клостилбегитом, к тому же не исключается вероятность формирования неполноценного желтого тела. Поэтому после наступления желанной беременности женщинам рекомендуется применять препараты прогестерона.

Клостилбегит – популярное средство, которое назначается во многих специализированных учреждениях, в том числе в клинике «Центр ЭКО» Смоленска. Это связано с быстрым положительным эффектом от его приема сразу после первого курса терапии.

Клостилбегит при бесплодии

Клостилбегит при лечении бесплодия является недорогим высокоэффективным препаратом первой линии терапии нормогонадотропной ановуляции. Важным положительным моментом его применения является возможность перорального приема. Однако применение данного препарата связано с определенным риском развития осложнений и должно осуществляться только врачом, по возможности, с применением ультразвукового мониторинга фолликулогенеза и развития эндометрия. В подавляющем большинстве случаев негативное антиэстрогенное воздействие Клостилбегита на толщину эндометрия можно скорректировать применением препаратов эстрогенового ряда после окончания приема Клостилбегита в планируемом фертильном цикле.