Определение концентрации дифенина в крови, используемое для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов этого препарата.
Синонимы русские
Фенитоин, дифентоин, эпанутин, гидантоинал, содантон, алепсин
Синонимы английские
Phenytoin, Dilantin
Метод исследования
Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС)
Единицы измерения
Мкг/мл (микрограмм на миллилитр)
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
- Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Дифенин – один из наиболее часто применяемых противосудорожных препаратов. Особенностями этого препарата являются:
- установленный терапевтический диапазон: 10-20 мг/л;
- узкий терапевтический диапазон;
- нелинейная фармакокинетика, что означает труднопредсказуемое изменение уровня препарата в крови при изменении его дозы (например, небольшое изменение дозы может приводить к непропорционально выраженному изменению концентрации препарата в крови);
- значительная внутри- и междуиндивидуальная вариабельность фармакокинетики;
- недостаточная концентрация дифенина может приводить к серьезным для здоровья последствиям (судорогам);
- избыточная концентрация может приводить к серьезным для здоровья последствиям (токсический гепатит);
- наличие лекарственных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, в том числе противосудорожными.
Учитывая эти особенности, при использовании дифенина целесообразно проводить лекарственный мониторинг. Для правильной интерпретации результата анализа на дифенин следует помнить некоторые аспекты его метаболизма:
- Исследование крови на дифенин позволяет измерить концентрацию общего дифенина. С другой стороны, в крови большая часть дифенина находится в связанном с альбумином состоянии, хотя активным является только несвязанный (свободный) дифенин. Уровень общего альбумина влияет на то, какая часть (фракция) дифенина является активной. Это необходимо учитывать при оценке результата исследования. Так, например, при одной и той же концентрации общего дифенина (свободного и связанного) у пациента с низким уровнем альбумина фракция свободного дифенина будет выше, чем у пациента с нормальным уровнем альбумина. В этом примере первый пациент подвержен большему риску интоксикации дифенином при повышении дозы препарата без учета уровня альбумина.
- Как и при лекарственном мониторинге других препаратов, измерение концентрации дифенина целесообразно проводить после достижения равновесной (стационарной, стабильной) концентрации препарата. Для дифенина этот срок составляет 5-7 дней. После достижения равновесной концентрации взятие крови на исследование может быть произведено в любое время, однако, как правило, его производят до введения очередной дозы препарата. Также после достижения равновесной концентрации и при отсутствии каких-либо факторов, которые могут изменять уровень дифенина в крови, достаточно однократного анализа и повторные анализы не нужны. С другой стороны, при воздействии факторов, которые могут влиять на уровень дифенина в крови, необходимо повторить анализ. Как и в первом случае, повторный анализ выполняют через 5-7 дней, то есть после достижения новой равновесной концентрации, за исключением ситуаций, когда подозревают клинически выраженную острую интоксикацию.
Следующие факторы могут влиять на концентрацию дифенина в крови:
- назначение или отмена дополнительных лекарственных препаратов (например, карбамазепина или фенобарбитала);
- изменение функционального состояния организма (беременность, нарушения работы почек и печени);
- другие факторы: возраст, пол, принадлежность к определенным этническим группам, индивидуальные особенности метаболизма дифенина.
Концентрации дифенина в крови в пределах 10-20 мг/л считаются терапевтическими. Общий подход заключается в следующем: при концентрации общего дифенина менее 5 мг/л доза препарата может быть увеличена до 100 мг/день, при концентрации выше 5 мг/л доза препарата может быть увеличена не более чем на 30 мг/день. Следует, однако, понимать, что указанный терапевтический диапазон был определен экспериментальным путем при участии относительно маленькой группы пациентов. Учитывая это, становится ясно, почему для некоторых пациентов будут достаточны и более низкие концентрации, а для других концентрации в пределах установленного терапевтического диапазона будут приводить к побочным эффектам. Поэтому так важно оценивать результат исследования в контексте конкретной клинической ситуации.
Измерение уровня дифенина, назначаемого для лечения других заболеваний (например, невралгии тройничного нерва), не имеет клинического значения.
Для чего используется исследование?
- Для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов дифенина.
Когда назначается исследование?
- В начале лечения дифенином и после изменения его дозы;
- При отсутствии ответа на лечение дифенином;
- При подозрении на несоблюдение пациентом режима лечения;
- При назначении или отмене препарата, который может взаимодействовать с дифенином (например, карбамазепина);
- При изменении физиологического состояния организма пациента (беременность, нарушение работы печени и почек);
- ри подозрении на интоксикацию дифенином.
Что означают результаты?
Референсные значения: 10 — 20 мкг/мл. Причины повышения:
- интоксикация дифенином.
Причины понижения:
- недостаточная терапевтическая доза дифенина.
Что может влиять на результат?
- Индивидуальные особенности метаболизма дифенина;
- возраст;
- пол;
- сочетанное применение нескольких лекарственных препаратов;
- функциональное состояние организма (беременность, снижение функции печени и почек).
Дифенин, 0.117 г, таблетки, 20 шт.
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H1-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином — возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
Описание препарата ДИФЕНИН (DIFENIN)
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H1-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином — возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
