Клинический анализ триптанов для купирования приступов мигрени

В мае 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило к применению «Аймовиг» (Aimovig, международное непатентованное наименование — эренумаб) — первое полностью человеческое антитело для лечения мигрени. Это лекарство, разработанное совместными усилиями фармацевтических компаний Novartis и Amgen, имеет принципиально иной механизм действия, чем традиционно используемые при лечении мигрени препараты. Сможет ли «Аймовиг» значительно снизить симптомы и улучшить качество жизни страдающих мигренью людей? Попробуем разобраться.

Современные лекарства

Спецпроект о современных лекарствах, истории их создания, методах разработки и тенденциях развития.

Партнер спецпроекта — компания Cytiva — образовалась в результате продажи подразделения GE Healthcare Biopharma корпорации Danaher Corporation. Cytiva — глобальный поставщик технологий и услуг, которые продвигают и ускоряют разработку и производство терапевтических средств. У компании богатое наследие, насчитывающее сотни лет. Клиенты Cytiva проводят мероприятия по спасению жизни, начиная от фундаментальных биологических исследований и заканчивая разработкой инновационных вакцин, биологических препаратов и новейших клеточных и генных терапий. Задача компании — предоставить инструменты и услуги, которые им необходимы, чтобы они работали лучше, быстрее и безопаснее, что приведет к лучшим результатам для пациентов.

Первые две статьи нашего спецпроекта «Современные лекарства» были посвящены общим вопросам того, как развивалась лекарственная индустрия [1], и тому, как ученые ищут новые мишени для лекарственных средств [2]. Эта статья открывает ряд новостных материалов об интересных современных лекарствах.

Побочное действие препаратов

Подобные препараты можно принимать всего 10 дней в месяц. В противном случае могут возникнуть некоторые проблемы. Более частое употребление триптанов может привести к развитию головной боли, которая возникает на фоне приема лекарственного средства. Кроме того, препараты подобного действия обладают побочными эффектами, среди которых:

1. Ощущение тепла и скованности в конечностях, сонливость, астения, головокружение, нарушение чувствительности.
2. Инфаркт желудка или селезенки, ишемический колит, геморрагическая диарея, сухость во рту, боль в области живота и тошнота.
3. Миалгия и мышечная слабость.
4. Спазм коронарных сосудов, инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение.
5. Полиурия и частое мочеиспускание.
6. Анафилактический шок, отек Квинке, крапивница.

Несмотря на все это, триптаны от мигрени – лекарство быстрого действия. Если принимать препараты строго по инструкции, то проблем не возникнет. Единственный ощутимый недостаток подобных медикаментов – стоимость. Не все могут себе позволить приобрести подобный препарат.

Как велика проблема?

Мигрень — неврологическое заболевание, характерное в первую очередь сильными приступами головной боли, — известно уже более 3000 лет [3]. Однако несмотря на хорошую изученность симптомов и проявлений, причины мигрени до конца не установлены до сих пор. Ранее считали, что мигрень вызывается изменениями мозгового кровообращения, но сейчас многие исследователи предполагают, что это не главная причина [4].

Современное понимание патогенеза мигрени связано с вовлечением определенных нервных путей и нейропептидов, в особенности тройничного нерва и CGRP — пептида, связанного с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide). Исследования показали, что возбужденные нервные клетки могут активировать тройничный нерв, что приводит к выделению CGRP и других нейропептидов. CGRP сильно расширяет сосуды, вызывая локальный отек, а это привлекает клетки, участвующие в процессе воспаления. При воспалении сосудов черепа и твердой мозговой оболочки провоспалительные молекулы стимулируют болевые окончания мозговых оболочек, что и приводит к мигрени (рис. 1) [5–8].

Такое возбуждение нервных клеток, запускающее мигрень, связано с наследственностью и физиологией, однако сегодня его причины определены далеко не точно [3]. Известно только, что этот процесс может провоцироваться самыми разными факторами: от банальных стрессов, усталости и недостаточного сна до текущего гормонального фона, депрессивных состояний и приема медикаментов [9].

Рисунок 1. Патогенез мигрени
What happens during a migraine attack?

При этом мигрень проявляется не только головной болью: симптомы этой серьезной болезни гораздо разнообразнее, а зачастую и более болезненны. Изнурительные приступы мигрени могут быть мучительными и невыносимыми и подчас продолжаются от нескольких часов до нескольких дней, сопровождаясь тошнотой, рвотой и повышенной чувствительностью к свету, звукам и запахам [3], [10]. Такие приступы лишают возможности нормально мыслить, жить и работать миллионы людей во всем мире. Считается, что от мигрени сегодня страдает каждый седьмой житель планеты, а в рейтинге причин, ограничивающих трудоспособность, это заболевание заняло второе место в мире (по данным 2021 года) [11], [12].

Неудивительно, что мигрень была включена Всемирной организацией здравоохранения в список заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов [3].

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь. Дозировка триптана составляет 2,5 мг. В случае, если боль возобновилась, можно повторить приём препарата, но не ранее, чем спустя 2 часа после приема предыдущей таблетки. Спрей распыляется в носовой полости, что обеспечивает лучшее всасывание.

Полностью противопоказано применение триптанов при наличии следующих заболеваний:

• Гипертония;
• Аритмия;
• Ишемическая болезнь;
• Ангиоспастическая стенокардия;
• Нарушение мозгового кровообращения;
• Высокая чувствительность к входящим в состав триптанов компонентов;
• Подростковый возраст.

С максимальной осторожностью препарат следует применять при лактации, беременности, а так же при тяжелой форме печеночной или почечной недостаточности.

Лечение мигрени сегодня

К сожалению, сегодня не существует лекарства , позволяющего раз и навсегда избавиться от мигрени. Применяющиеся препараты позволяют в основном снизить интенсивность и количество приступов или уменьшить симптомы и облегчить возникшую боль. В связи с этим терапию такими препаратами делят на две группы:

• Абортивная (острая) терапия — для снятия или уменьшения симптомов при уже появившейся мигрени.
• Профилактическое лечение — для снижения интенсивности, продолжительности или частоты возникновения приступов.

В этой статье мы рассказываем о медикаментозном лечении и профилактике, но оставляем «за кадром» разнообразное нефармакологическое лечение мигрени: от методик релаксации до когнитивно-поведенческой психотерапии и транскраниальной электростимуляции. Между тем, эти методы в ряде случаев могут быть эффективной альтернативой медикаментам при невосприимчивости или противопоказаниях к лекарственной терапии, а иногда и эффективно дополнять ее при комбинированном лечении мигреней [13].

Абортивная терапия

При лечении легкой и средней мигрени назначают различные анальгетики и НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), в том числе и широко известные парацетомол, ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, иногда в сочетании с кофеином, кодеином или психотропными веществами в составе комбинированных лекарств [14], [15]. Существенный недостаток — возможный обратный эффект при неконтролируемом использовании анальгетиков: усугубление головной боли, которая в таких условиях может стать ежедневной [8], [15].

Когда же бороться приходится с более тяжелыми и продолжительными приступами мигренозной боли, в дело вступает «тяжелая артиллерия», а именно алкалоиды спорыньи и триптаны. Триптаны были первыми препаратами, созданными специально для лечения мигрени; их начали разрабатывать еще в далеком 1972 году. Уже тогда было известно, что алкалоид спорыньи эрготамин способен уменьшить приступы мигрени, что связывали с его сосудосуживающим действием [16]. Этот препарат оставался единственным специфичным средством лечения мигрени, пока в 1991 году рациональный поиск не привел, наконец, к появлению суматриптана — первого препарата нового класса, который действует схожим с эрготамином образом, однако более эффективен и безопасен (рис. 2) [16].

В отличие от своего знаменитого производного — ЛСД, — сам эрготамин не обладает галлюциногенными свойствами.

Рисунок 2. Триптаны — лекарства, применяемые для облегчения мигрени, — селективные агонисты серотониновых рецепторов. Они связываются с определенными подтипами таких рецепторов (5HT1B, 5HT1D и 5HT1F) и активируют их. Это приводит к ингибированию выделения нейромедиаторов из пресинаптической мембраны окончаний тройничного нерва (показан желтым цветом), располагающихся в сосудах головы. При этом ингибируется и выделение уже упомянутого CGRP — ключевого нейромедиатора, вызывающего мигрень. Этот «нейронный» механизм действия, как считается, блокирует основное патологическое звено в развитии мигрени. Известно также, что прием триптанов избирательно сужает сосуды твердой мозговой оболочки, снижает проницаемость сосудистой стенки и уменьшает отек. Так или иначе, эти лекарства эффективны — они уменьшают воспаление и боль, а также интенсивность сопутствующих симптомов мигрени [17]. Похожим образом действуют и алкалоиды спорыньи эрготамин и дигидроэрготамин, правда, они менее селективны — могут связываться с дофаминовыми и адренорецепторами, из-за чего их эффективность и безопасность ниже.

[18]

Однако несмотря на хороший профиль эффективности и безопасности, триптаны теоретически могут быть опасны для пациентов с ишемической болезнью сердца из-за своего сосудосуживающего действия, что сдерживает их широкое назначение в качестве терапии при мигрени [16].

Профилактическая терапия

Медикаментозная профилактика показана, когда мигрени регулярны (более 2–3 раз в месяц), и надо сказать, что сегодня такая терапия не совсем безопасна и эффективна: ее связывают со значительными побочными эффектами и развитием быстрой толерантности к лечению (тахифилаксией) [14]. При этом используют несколько классов лекарств, изначально разработанных для других показаний, и пока что во многом с неясным механизмом действия при мигрени. Из этих лекарств можно отметить: трициклические антидепрессанты, противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и некоторые другие [14], [19].

Кстати, о многих перечисленных лекарствах, их прямых показаниях, истории появления и механизме действия можно прочитать в первой статье нашего цикла «Три поколения лекарств» [1].

Материал и методы

Проведено открытое, рандомизированное, проспективное, сравнительное исследование 60 пациентов с эпизодической мигренью с аурой и без ауры в возрасте от 18 до 65 лет. В исследование включали пациентов с мигренью, диагноз которой устанавливали в соответствии с диагностическими критериями МКГБ-3 бета (2013). Частота приступов головной боли составляла не менее 2 и не более 15 дней в 1 мес, что исключало участие пациентов с хронической мигренью. В исследование не включали пациентов в возрасте младше 18 лет и старше 65 лет, пациентов с лекарственно-индуцированной головной болью, принимающих средства профилактики мигрени или другие специфические антимигренозные препараты. Также не включали пациентов с другой неврологической или психиатрической патологией, а также с наличием, в том числе в анамнезе, ишемической болезни сердца или цереброваскулярного заболевания.

Методом простой рандомизации образованы две группы. В 1-ю группу вошли 30 пациентов, средний возраст которых составил 31,0±6,7 года (р

<0,01), преимущественно женщины — 90% (
n
=27). У 6 (20%) пациентов отмечена мигрень с аурой и у 24 (80%) — без ауры, с частотой 2,2±1,0 приступа в 1 мес (
p
<0,01). Пациенты 1-й группы принимали Л.П. Мигрепам в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата в терапевтической дозе 2,5 мг.

Во 2-ю группу включили также 30 пациентов, из которых 24 (80%) преобладали женщины. Средний возраст в группе составил 31,5±7,4 года (p

<0,01). У 9 (30%) пациентов наблюдалась эпизодическая мигрень с аурой и у 21 (70%) — без ауры со средней частотой 2,2±1,3 приступа в 1 мес (
p
<0,01). Во 2-й группе пациентам в качестве препарата для купирования приступа головной боли назначали Л.П. Суматриптан в дозе 50 мг.

Сравнение исходных характеристик исследуемых групп представлено в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительный анализ клинико-демографических показателей исследуемых групп Примечание. Данные представлены в формате «число (%)» или «среднее значение» (СО). ВАШ — визуально-аналоговая шкала. * — p-value — статистическая достоверность различий в сравнении со средним значением в исследуемых группах (р<0,05). Примечание. Данные представлены в формате «число (%)» или «среднее значение» (СО). ВАШ — визуально-аналоговая шкала. * — p-value — статистическая достоверность различий в сравнении со средним значением в исследуемых группах (р<0,05)

При рассмотрении в исследуемых группах средний возраст был сопоставим и приходился на третье десятилетие жизни, по гендерному распределению в обеих группах преобладали лица женского пола. Согласно диагностическим критериям, в обеих группах преобладала мигрень без ауры с сопоставимой частотой и интенсивностью головной боли.

Участие в исследовании предусматривало три последующих визита.

В ходе первого (исходного) визита определяли критерии включения, проводили клиническое неврологическое обследование, регистрировали показатели жизненно важных функций организма (артериальное давление, число сердечных сокращений), оценивали сопутствующую лекарственную или иную терапию. Интенсивность головной боли, фото- и фонофобии определяли с помощью 10-балльной шкалы ВАШ. В критерии оценки головной боли были включены следующие характеристики: частота, выраженность сопутствующих симптомов, количество приступов, купированных триптанами. Кроме того, изучали показатели степени влияния головной боли на общее состояние и качество жизни (индекс HIT-6 — Headache Impact Test), времени нетрудоспособности, связанной с головной болью (индекс HALT — The Headache-Attributed Lost Time), степени дезадаптации, обусловленные мигренью (MIDAS). Оценивали удовлетворенность пациентов используемой терапией приступов мигрени (MIGRAINE-ACT — The Migraine Assessment of Current Therapy). На 2-м визите через 30 дней, на фоне приема Л.П. Мигрепам и Л.П. Суматриптан проводили клинический неврологический осмотр, оценку характеристик головной боли (частота, выраженность приступа и сопутствующих симптомов при купировании соответствующим триптаном). В ходе визита заполняли опросники HIT-6, HALT, MIDAS, MIGRAINE-ACT. На 3-м визите, через 60 дней, заключительно обследовали пациентов и заполняли все упомянутые выше опросники. Эффективность терапии Л.П. Мигрепам и Л.П. Суматриптан оценивали по специально разработанным дневникам сопутствующих симптомов, заполняемым пациентами в течение трех последовательных приступов.

Клинические характеристики влияния головной боли на пациентов в исследуемых группах во время исходного визита представлены в табл. 2. Среднее значение показателя степени влияния головной боли на общее состояние и качество жизни (индекс HIT-6) составило в 1-й группе 59,9±5,9 балла, во 2-й группе 55,9±8,9 балла, (р

<0,05), что соответствует существенному влиянию мигрени на повседневную активность. Выраженность боли и степени дезадаптации по шкале MIDAS в 1-й группе превышало значение во 2-й группе (
р
<0,01), однако оба показателя указывали на наличие выраженного ограничения повседневной активности у пациентов обеих групп (≥21 баллу соответствует IV степени тяжести) [8]. Показатель индекса HALT на протяжении последних 3 мес до начала лечения в 1-й группе составил 27,5±4,7 дня, а во 2-й — 22,4±7,4 дня (
р
<0,01), что указывает на сильное влияние головной боли на функциональное состояние в исследуемых группах и необходимость медикаментозной коррекции головной боли. При обследовании удовлетворенность используемой ранее терапией приступов мигрени по данным анкеты MIGRAINE-ACT в 1-й группе отметили 9 (30%) пациентов, что было сопоставимо со значением во 2-й группе — 11 (38%).

Статистический анализ осуществлялся в зависимости от распределения выборочной совокупности при помощи параметрических критериев Стьюдента, Пирсона и точного критерия Фишера с помощью программы Excel 2021 и пакета статистических программ Statistica 12. Для предоставления полученных данных использовали методы описательной статистики (с вычислением средних величин, стандартного отклонения, стандартной ошибки среднего). Результаты расценивались как достоверные при р

-value <0,05.

Таргетная терапия мигрени: решение проблемы?

Поскольку мигрень — хроническое заболевание, а эффективность и безопасность используемых для профилактики препаратов оставляет желать лучшего, очевидно, что в этой области есть неудовлетворенная потребность; при этом специально разработанных для этого показания новых лекарств существует немного [14].

Прорывом сегодня могут похвастаться Amgen и Novartis, получившие в мае 2021 года одобрение на применение таргетного препарата «Аймовиг» (антитела erenumab) для профилактики мигрени у взрослых пациентов [20]. Это первое появившееся на рынке полностью человеческое антитело, профилактическое действие которого обусловлено связыванием и блокированием рецептора CGRP, роль которого в развитии мигрени считается критически важной (рис. 3).

Рисунок 3. «Аймовиг» специфически связывается с CGRP-рецептором, предотвращая связывание с ним CGRP. Связывание CGRP со своим рецептором в молекулярный комплекс (на рисунке слева) приводит к передаче ассоциированных с мигренью болевых сигналов. У людей с мигренью уровни CGRP повышены при болевом приступе и возвращаются к нормальному уровню, когда мигренозная боль отступает.

About Aimovig® (erenumab) in migraine prevention

«Аймовиг» был одобрен после трех серий клинических испытаний, результаты которых хоть и несколько разнились, но были сходны в одном: препарат показывал достоверное снижение числа дней с приступами и общей длительности мигренозной боли. При этом в испытаниях фазы III у 50% пациентов, принимавших по 140 мг «Аймовига», число болезненных дней снизилось в сравнении с плацебо аж вдвое, а безопасность и переносимость препарата оказалась как раз-таки вполне подобной плацебо [21], [22]. Такие результаты весьма обнадеживают, и очевидно, что хоть «Аймовиг» и не является панацеей, его применение определенно изменит к лучшему жизнь пациентов, страдающих частыми и тяжелыми формами мигрени.

Очистка антител с помощью непрерывной противоточной хроматографии

Очищать биотехнологически полученные антитела можно с помощью хроматографического оборудования партнера этого материала — компании Cytiva. Это делается в режиме непрерывной противоточной хроматографии (periodic counter-current chromatography, PCC) на установке ÄKTA pcc. В сочетании с минимальными габаритами системы технология непрерывной хроматографии обеспечивает максимально эффективное использование хроматографического сорбента (смолы). Этот метод особенно удобен для очистки нестабильных молекул, так как быстрый процесс обеспечивает стабильность целевого продукта. Система ÄKTA pcc разработана на основе хорошо зарекомендовавшей себя и широко используемой учеными во всем мире платформы для хроматографических систем ÄKTA. Ключевые характеристики системы ÄKTA pcc:

• Скорость потока: 0,5–75 мл/мин.
• Максимальное рабочее давление: 20 бар.
• Поддержка трех- и четырехколоночной конфигурации PCC (3C и 4C PCC).
• Интегрированные УФ-детекторы: один с перестраиваемой длиной волны (три значения) и три с фиксированной длиной волны (280 нм).
• Мониторы для отслеживания показателей pH и проводимости.
• Интерактивная визуализация, непрерывно отображающая состояние колонок и ход выполнения процесса.
• Линии трендов, позволяющие моментально приступить к анализу получаемой информации о процессе.

Хроматографические системы ÄKTA можно использовать вместе с колонками AxiChrom, хотя они подходят и для более крупных масштабов очистки белка. Широкий спектр размеров колонок одного типа (рис. 4) позволяет масштабировать очистку белков с минимальными изменениями параметров.

Рисунок 4. AxiChrom — семейство колонок для очистки белка от пилотных до промышленных масштабов с внутренним диаметров 50–1600 мм. Колонки AxiChrom удачно сочетают стандартизацию и возможности индивидуальной настройки и совместимы со множеством современных носителей, например, со смолой для очистки антител MabSelect SuRe™.

Проведенные компанией Cytiva исследования подтвердили сходство характеристик белка, очищенного в лаборатории и на производстве. При этом объем препарата был масштабирован в 294 раза (рис. 5).

Рисунок 5. Сравнение хроматограмм, полученных с помощью ÄKTA pcc на колонках HiTrap (а) и на колонках AxiChrom 50 (б)

Материал предоставлен партнёром — компанией Cytiva

«Аймовиг» и конкуренты

Надо сказать, что в поле таргетной противомигренозной терапии у Novartis и Amgen уже появились серьезные конкуренты: Eli Lilly выпустила Emgality, а Teva Pharmaceutical — Ajovy. Эти препараты — гуманизированные моноклональные антитела, нацеленные на лиганд, а не на рецептор CGRP, и этим отличаются от «Аймовига», уступая последнему также как минимум в переносимости. При применении Ajovy 43–45% пациентов столкнулись с болью, покраснениями и зудом в месте инъекции, при использовании Emgality — 18% больных испытали подобные симптомы, а «Аймовиг» вызвал такие реакции только в 5–6% случаев. При этом «Аймовиг» еще и удобнее для использования, поскольку из трех перечисленных препаратов только он поставляется в виде автоинъектора — устройства, напоминающего инсулиновую шприц-ручку, — пользоваться которым надо лишь раз в месяц. Перечисленные преимущества, вкупе с тем, что «Аймовиг» стал первым таргетным препаратом для лечения мигрени и сразу же занял на рынке пустующую нишу, скорее всего обеспечат ему светлое финансовое будущее: по прогнозам экспертов, его доля на рынке в 2024 году составит $2 млрд, в то время как прогнозируемые доли конкурентов приблизительно вдвое меньше [20].

Успеху «Аймовига», по всей видимости, не сможет помешать даже крайне высокая цена ($575 в месяц по прайс-листу Amgen — правда, в США у многих пациентов препарат покрывается страховкой), которую, кстати, некоторые эксперты считают неразумной [11]. Компания проводит исследование «Аймовига» и в России, но когда препарат появится на рынке, сколько будет стоить и кем оплачиваться — пока неизвестно.

Как быстро и эффективно остановить приступ мигрени?

Для того чтобы избавиться от приступа мигрени, существует эффективная и проверенная схема:

• в первую очередь следует принять 1000 мг аспирина, 10-20 мг Мотилиума и выпить чашку напитка с кофеином и сахаром;
  мотилиум

• если через 45 минут видимого облегчения не заметно, необходимо принять какой-нибудь из триптанов;

• если применение анальгетиков не приносит желаемого результата на протяжении трех приступов подряд, следует сразу же принимать триптаны;

• в случаях, когда мигрень сопровождается аурой, ацетилсалициловую кислоту нужно принять сразу же после возникновения неприятных симптомов, а после начала головных болей сразу же принять триптан.

Кроме того, облегчить состояние при мигрени можно, если лечь в полутемной комнате, периодически принимать прохладный душ, пить успокаивающие отвары из лекарственных трав.

В виски можно втирать мази, содержащие ментол или обычную «Звездочку», а также массировать точки, которые ответственны за мозговую деятельность.

Мигрень – это заболевание, которое может появиться у каждого человека. Для купирования приступов существуют препараты, они называются триптанами. У данной группы есть большой список медикаментов. Благодаря применению можно устранить неприятные симптомы мигрени. Самое главное – это обратиться к врачу для подбора медикамента и придерживаться информации, указанной в инструкции к использованию.

Литература

1. Три поколения лекарств;
2. Поиск лекарственных мишеней;
3. Саноева М.Ж. и Саидвалиев Ф.С. (2016). Мигрень — вчера, сегодня, завтра. Современный взгляд на проблему. «Международный неврологический журнал». 8, 72–78;
4. How a migraine happens. Johns Hopkins Medicine;
5. Migraine headaches. (2018). WebMD;
6. Paul L. Durham. (2006). Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Migraine. Headache
   .
   46, S3-S8;
7. What to know about the new anti CGRP migraine treatment options. (2018). American Migraine Foundation;
8. Silberstein S.D. (2016). Мигрень. Справочник MSD;
9. Migraine triggers: your personal checklist. (2019). WebMD;
10. Русакова Е. (2018). FDA одобрило препарат для предотвращения мигрени. N+1;
11. Kolata G. (2018). F.D.A. approves first drug designed to prevent migraines. The New York Times;
12. Theo Vos, Amanuel Alemu Abajobir, Kalkidan Hassen Abate, Cristiana Abbafati, Kaja M Abbas, et. al.. (2017). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. The Lancet
    .
    390, 1211-1259;
13. Francesca Puledda, Kevin Shields. (2018). Non-Pharmacological Approaches for Migraine. Neurotherapeutics
    .
    15, 336-345;
14. Doodipala Samba Reddy. (2013). The pathophysiological and pharmacological basis of current drug treatment of migraine headache. Expert Review of Clinical Pharmacology
    .
    6, 271-288;
15. Ogbru A. and Ogbru O. Prescription migraine medications. RxList;
16. Boyce S., Ali Z., Hill R.G. (2001). New developments in analgesia. Drug Discovery World;
17. Азимова Ю.Э. (2017). Триптаны: эра специфического лечения мигрени. «Нервные болезни». 1, 10–14;
18. Ameri M. and Lewis H. (2018). The evolution of transdermal drug delivery and treating migraine. Drug Discovery World;
19. Migraine medications. (2013). TMedWeb;
20. Дмитриев Р. (2019). «Аймовиг» превратит хроническую мигрень в эпизодическую. «Мосмедпрепараты»;
21. Aimovig (erenumab) for the treatment of episodic migraine. Clinical Trials Arena;
22. Хоружая А. (2018). Новый препарат против мигрени выходит в продажу. «Нейроновости»;
23. Таргетная терапия — прицельный удар по болезни.