АКТГ –эктопированный синдром с гиперкортицизмом. Клинический случай.

Общая характеристика

АКТГ — гормон, выделяемый передней долей гипофиза под влиянием факторов гипоталамуса. Представляет собой пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Регулирует продукцию стероидных гормонов в коре надпочечников. Секреция АКТГ опережает повышение уровня кортизола в крови. Содержание АКТГ в крови изменяется в течение суток. Максимальная концентрация в 6-8 часов утра, минимальная — около 22 часов. При резкой смене часовых поясов суточный ритм секреции АКТГ нормализуется в течение 7 — 10 дней. Сильным стимулятором выделения гормона является стресс. Также на уровень АКТГ влияют: фаза менструального цикла, беременность, эмоциональное состояние, боль, повышение температуры, физическая нагрузка, хирургические вмешательства и др. Время полужизни в крови составляет 3-8 минут. У беременных отмечается повышение концентрации АКТГ.

Использованная литература

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечебно-профилактические мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте, 2021. — 72 с.
2. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н.У. Тица. — М. : Лабинформ, 1997. — С. 4-7.
3. Гистология (введение в патологию) / под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 1997. — С. 444-445.
4. Кирилюк, М.Л. Болезнь Иценко-Кушинга. Современные подходы к диагностике и лечению (клиническая лекция). Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение, 2014. — № 1(5).
5. Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N. et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 2014. — 1464 p.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент П., 36 лет, в ноябре 2021 г. поступил в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на повышение артериального давления (АД) максимально до 210/140 мм рт.ст., боль в грудной клетке и межреберьях при физической нагрузке, отеки и онемение рук и ног, прибавку в весе, бордовые стрии в подмышечных впадинах, на животе и бедрах, «синяки» на коже, длительное заживление ран, изменение внешности (округление и покраснение лица), мышечную слабость, одышку при физической нагрузке, усталость, слабость, рассеянность, головную боль.

Из анамнеза известно, что в мае 2015 г. в возрасте 35 лет после незначительной физической нагрузки возник компрессионный перелом в грудном отделе позвоночника на уровне Тh5-Тh6 (по данным МРТ), патологические переломы ребер с обеих сторон. В июне 2015 г. при проведении денситометрии проксимального отдела бедра Z-критерий -0,3 SD, поясничного отдела позвоночника Z-критерий -1,3 SD. В октябре 2015 г. при обследовании выявлены: СД, гликемия в дебюте 17 ммоль/л без какой-либо клинической симптоматики, расценен как СД 1 типа, назначена инсулинотерапия; отрицательный ночной подавляющий тест (НПТ) с 1 мг дексаметазона (кортизол крови 556 нмоль/л) при нормальном суточном анализе мочи на свободный кортизол – 157,2 мкг/сут (норма 4,3–176) и отсутствии органических изменений надпочечников при КТ с внутривенным контрастированием; уровень метилированных катехоламинов в суточной моче в норме. В марте 2015 г. определен низкий уровень тестостерона. Однако несмотря на развернутую клиническую картину гиперкортицизма (стрии, «синяки» на коже, округление и покраснение лица, длительное заживление ран, мышечная слабость, переломы позвонков и ребер, СД, гипогонадизм) и отсутствие подавления кортизола на фоне НПТ с 1 мг дексаметазона, диагностических и лечебных мероприятий не проводилось на протяжении года (до апреля 2021 г.).

В апреле 2021 г.: кортизол крови – 1511,8 нмоль/л (норма 260–720), АКТГ – 38,4 мкг/л (норма 0–50), 25(ОН)D – 12,5 нг/мл (норма более 30); на МРТ гипофиза: патологических изменений гипофиза не выявлено.

Тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном

В редких случаях АКТГ может вырабатывать не только гипофиз, но и злокачественное образование в любом органе. Пробы показывают высокий уровень АКТГ и кортизола. Для диагностики патологии назначают пробу с кортикотропин-рилизинг-гормоном. После нее или увеличивается уровень АКТГ (говорит о болезни Иценко-Кушинга) или остается на том же уровне (синдром эктопической продукции).

Для проведения теста с утра натощак берут венозную кровь и измеряют АКТГ. Затем в вену вводят 100 мкг кортикотропин-рилизинг-гормона и осуществляют забор крови через 30, 45 минут и 1 час, определяя для каждого времени уровень АКТГ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное клиническое наблюдение в первую очередь диктует необходимость обратить внимание врачей на несвоевременную диагностику заболевания у данного пациента даже при развернутой клинической картине гиперкортицизма (бордовые стрии, «синяки» на коже, округление и покраснение лица на фоне прибавки массы тела, длительное заживление ран, мышечная слабость, переломы позвонков, сахарный диабет, низкий уровень тестостерона) и отрицательном НПТ с 1 мг дексаметазона, что отсрочило постановку диагноза на 6–12 мес и могло привести к развитию тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Кроме того, представленный случай АКТГ-эктопированного синдрома демонстрирует сложности диагностики данной патологии, которые заключаются не столько в самой постановке диагноза АКТГ-эктопированного синдрома, сколько в поиске очага эктопической секреции АКТГ. К сожалению, небольшие размеры первичного очага и отсутствие или неспецифичность клинической картины именно со стороны очага АКТГ-эктопии часто не позволяют выявить опухоль на ранних стадиях, а современные методы топической диагностики не всегда обладают достаточной чувствительностью.

В нашем случае тяжесть состояния пациента, обусловленная наличием развернутой клинической картины гиперкортицизма, при отсутствии источника АКТГ-эктопии, несмотря на тщательный диагностический поиск, в т.ч. проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, явилась основанием для проведения лапароскопической двусторонней адреналэктомии. Согласно литературе, такую лечебную тактику приходится выбирать у 13% больных с АКТГ-эктопированным синдромом [9–10].

Выявленная в нашем клиническом примере двусторонняя гиперплазия мозгового слоя надпочечников и результаты иммуногистохимического исследования (около 30% клеток мозгового слоя надпочечников экспрессируют АКТГ) с большой долей вероятности позволяют рассматривать ее в качестве возможного очага АКТГ-эктопии с соответствующей диффузно-микронодулярной гиперплазией коры надпочечников, в основном за счет пучковой зоны. По данным литературы [9, 11, 12], на долю феохромоцитом действительно приходится по меньшей мере 2,3–5,6% всех случаев АКТГ-эктопий. Однако у данного пациента феохромоцитома была исключена на дооперационном этапе на основании нормального уровня метилированных катехоламинов в суточной моче и отсутствия очагов патологического накопления 18F-фтордезоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии. Полученные результаты дают возможность предположить, что гиперплазия мозгового слоя надпочечников была лишь предшественником феохромоцитомы, в нашем случае – двусторонней. В литературе нам удалось найти описание схожего случая АКТГ-эктопии только в одном случае [12]. Выявленная диффузно-микронодулярная гиперплазия коры надпочечников не противоречит результатам морфологического исследования послеоперационного материала, представленным другими авторами [13].

Поскольку одним из лабораторных критериев эффективности лечения АКТГ-эктопированного синдрома является снижение уровня АКТГ, сохраняющиеся у пациента П. повышенные уровни АКТГ в утреннее и вечернее время (на фоне приема 45 мг гидрокортизона), с одной стороны, могут свидетельствовать о сохранении источника АКТГ-эктопии, что требует дальнейшего динамического наблюдения и продолжения топической диагностики для поиска первичного очага, с другой – могут рассматриваться и как вариант нормы при ответе здорового гипофиза на двустороннюю адреналэктомию.

4.Риски анализа и что может помешать тесту?

Риски анализа АКТГ

Если вы сдаёте анализ крови на АКТГ, то возможные риски могут быть связаны только с забором крови из вены. В частности, появление синяков на месте забора крови и воспаление вены (флебит). Тёплые компрессы по нескольку раз в день избавят вас от флебита. Если вы принимаете разжижающие кровь препараты, то возможно кровотечение в месте пункции.

Что может помешать тесту?

Причины, по которым вы не сможете сдать тест на кортикотропин, включают в себя:

• Приём кортикостероидных препаратов, эстрогенов, спиронолактона. Также на результаты теста могут повлиять амфетамины, инсулин, после приёма которых уровень кортизола повышен.
• Алкогольное или наркотическое опьянение.
• Беременность или месячные у женщин.
• Физический или эмоциональный стресс.

Роль АКТГ в организме женщины

Функции АКТГ

1. Стимулирует образование белка и нуклеиновых кислотклеток надпочечников при длительном воздействии АКТГ. Это приводит к росту надпочечников и разрастанию их коры. Поскольку надпочечники вырабатывают ряд важных гормонов (кортизол, половые гормоны прогестерон, эстрогены, тестостерон), то их разрастание приводит к увеличению концентрации этих веществ.
2. Напрямую увеличивает синтез кортизола при кратковременном воздействии АКТГ. Основная роль кортизола — мобилизовать ресурсы организма в стрессовой ситуации. Кортизол обеспечивает:

• прилив крови к мышцам, что позволяет при стрессе задействовать рефлекс «бейся или беги»;
• повышение уровня глюкозы в крови, что необходимо для улучшения работы мышц;
• оказывает противоаллергическое действие;
• оказывает обезболивающее, противовоспалительное и антистрессовое действие.

Негативные свойства кортизола

• угнетение иммунитета – снижает выработку лимфоцитов и антител;
• снижение мышечной массы из-за усиленного распада белков;
• замедление пищеварения, снижение перистальтики кишечника;
• ухудшение когнитивных способностей — мышления, запоминания, понимания, обучения, мотивации.

1. Влияет на синтез минералокортикоидов – гормонов, регулирующих минеральный обмен (альдостерона, дезоксикортикостерона). Альдостерон способствует развитию воспалений и влияет на работу почек, увеличивая выделение с мочой калия и уменьшая выделение натрия. Эти минералы отвечают за способность тканей удерживать воду, увеличение количества циркулирующей крови, повышение артериального давления. Дезоксикортикостерон обладает схожими свойствами, но меньшей активностью.
2. Активизирует предшественники андрогенов – дигидроэпиандростендион и андростендинон. Это приводит к повышению уровня мужских половых гормонов и может проявляться ростом волос на лице и теле, угревой сыпью, нарушением работы яичников и менструальными сбоями.
3. Увеличивает синтез холистерола необходимого для постройки клеточных стенок, нервов, образования витамина D, защиты эритроцитов от вредных воздействий.
4. Обладает меланоцитостимулирущим эффектом. Заставляет меланоциты производить больше пигмента меланина, определяющего цвет кожи, волос, радужки глаз.
5. Воздействует на клетки головного мозга. Влияет на память мотивацию, процессы обучения. Дефицит АКТГ вызывает безучастность к окружающему, депрессии, нарушения памяти, психоз.
6. Взаимодействует с другими пептидными гормонами – они взаимно увеличивают влияние друг друга на организм:

• пролактин – отвечает за рост молочных желез, образование в них молока, за торможение менструального цикла, а также снижает уровень эстрогенов; влияет на развитие вторичных половых органов;
• соматотропин – при избытке у детей может наблюдаться активный рост тела, а у взрослых способствует выведению жиров из жировых депо (подкожная жировая клетчатка) и их окислению;
• вазопрессин – влияет на тонус сосудов и кровяное давление, увеличивая объем крови в сосудах.

Регуляция синтеза АКТГ

Адренокортикотропный гормон вырабатывается железой в основании головного мозга – гипофизом, однако на его синтез влияют гипоталамус и надпочечники. Три эти железы составляют гипоталамо-гипофиз-надпочечниковую систему, отвечающую за выработку и поддержание необходимого уровня гормонов.

Уровень АКТГ в сыворотке крови регулируется посредством обратной связи. Схематически этот механизм выглядит таким образом:

• Гипоталамус анализирует уровень гормонов надпочечников – кортикостероидов.
• Гипоталамус усиливает работу гипофиза и синтез АКТГ с помощью гормона кортиколиберина.
• АКТГ воздействует на рецепторы, находящиеся на мембране клеток коры надпочечников, активируя синтез кортикостероидов.
• Высокий уровень кортикостероидных гормонов анализируется гипоталамусом, и он подавляет выработку АКТГ в гипофизе.

Сбой в работе данной системы приводит к нарушению гормонального баланса, что выражается различными заболеваниями.

Клиника Семейный доктор на Усачева

Клиника Семейный доктор на Усачева начал работу с 2009 года и в настоящее время оказывает медицинскую помощь взрослым и детям по большинству медицинских специальностей. Приемы ведут: терапевты, гастроэнтерологи, кардиологи, колопроктологи, хирурги (общая хирургия, маммология, флебология, онкология), травматологи-ортопеды, акушеры-гинекологи, неврологи, реабилитационно-восстановительное лечение (физиотерапия, медицинский массаж, мануальная терапия, рефлексотерапия), урологи, стоматология (прием, лечение, хирургия, имплантология), ортодонты, оториноларингологи, офтальмологи, эндокринологи, дерматовенерологи, косметологи, трихологи, аллергологи-иммунологи, психотерапевты и психиатры, рентгенологи.

Для пациентов проводится широкий спектр клинической и лабораторно — инструментальной диагностики, рентгенологические исследования, в том числе в стоматологии (цифровая ортопантомография (ОПТГ) и радиовизиография), КЛКТ (конусно-лучевая компьютерная томография); экспертная ультразвуковая диагностика, функциональная диагностика: исследования сосудов головы и шеи, верхних и нижних конечностей, ЭХО-кардиография (ЭХО-КГ), электрокардиография (ЭКГ), комплексное исследование функций дыхательной системы, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), велоэргометрия, гастроскопия (ЭГДС), колоноскопия (ФГДС) под наркозом, цистоскопия, лечение зубов любой сложности, в том числе и во сне. В клинике на Усачева осуществляется диспансерное и профилактическое наблюдение в рамках специально разработанных медицинские программы: ведение беременности на всех сроках, программы CheckUp, персонифицированное индивидуальное наблюдение.

В корпусе на Усачева оформляются медицинские документы, выписки, листки временной нетрудоспособности и справки.

3.Как подготовиться и как проводится анализ?

Как подготовится к анализу на АКТГ?

Вам нельзя есть, пить, подвергать себя стрессу и заниматься физическими упражнениями за 10-12 часов до забора крови.

Если доктор захочет измерить пик содержания кортикотропина в крови, то анализы придётся сдавать утром, если доктор захочет узнать самый низкий уровень, то – вечером.

Как проводится анализ АКТГ?

Анализ АКТГ проводится после взятия крови из вены. Забор крови из вены проводится по стандартной процедуре.

О нашей клинике м. Чистые пруды Страница Мединтерком!

АКТГ понижен

Недостаточное производство гормона связано со следующими процессами:

• вторичный гипокортицизм. При нарушении функционирования гипофиза (недостаточная выработка АКТГ) происходит атрофия коры надпочечников (отсутствие синтеза кортизола). Может наблюдаться функциональная недостаточность и других желез эндокринной системы;
• синдром Иценко-Кушинга. Уровень адренокортикотропного гормона падает при наличии злокачественного образования в надпочечниках. Отличается от болезни Кушинга тем, что происходит чрезмерная выработка кортизола и, как следствие, сокращение производства АКТГ гипофизом;
• доброкачественные образования в надпочечниках. Опухоли в этом случае выполняют функцию органа и производят дополнительный кортизол, который снижает уровень АКТГ;
• прием лекарственных препаратов групп глюкокортикоидов, криптогептадина.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Распространенность эндогенного гиперкортицизма составляет около 5–6 случаев на 1 млн человек, при этом ежегодно выявляют 1–2 новых на 1 млн [1]. Доля АКТГ-зависимого гиперкортицизма в общей структуре составляет порядка 80%. Среди этой когорты больных у 70–75% причиной гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) служит кортикотропинома, еще примерно у 10% диагностируют гиперплазию кортикотрофов, у оставшихся 15–20% − нейроэндокринные опухоли различной локализации, продуцирующие АКТГ и/или кортиколиберин [1–4].
Впервые больная с овсяноклеточным раком легких и клинической картиной гиперкортицизма была описана в 1928 г. W. Brown [5]. В 1960 г. выделены пептиды из опухоли легкого, обладающие адренокортикотропной активностью, а в 1969 г. G. Liddle и соавт. доказали патогенетическую связь между гиперкортицизмом и функциональной активностью некоторых типов опухолей, что позволило выделить новое заболевание под названием «АКТГ-эктопированный синдром» [6].

Согласно эпидемиологическим данным, в 5–10% случаев источником эктопической продукции АКТГ являются опухоли внегипофизарной локализации: карциноидные опухоли бронхов (36–46%), овсяноклеточный рак легких (18–20%), феохромоцитома (9–23%), медуллярный рак щитовидной железы (3–7%), опухоли поджелудочной железы, вилочковой и околоушной железы, яичников, матки, предстательной железы, толстой кишки, желудка, пищевода и других органов [3, 7]. При АКТГ-эктопированном синдроме развитие клинических проявлений, как правило, происходит быстрее, чем при кортикотропиноме, что определяет своеобразие клинической картины [4]. Трудности выявления первичного очага гиперсекреции АКТГ могут быть обусловлены его малым размером, отсутствием или неспецифичностью клинической картины со стороны первичного очага, ранним метастазированием в случае злокачественных опухолей. Кроме того, наиболее часто встречающиеся проявления гиперкортицизма (такие как артериальная гипертензия, миопатия, нарушения углеводного обмена, в т.ч. сахарный диабет (СД), электролитные расстройства и усиленный катаболизм белков, способствующие развитию миопатии и низкотравматичным переломам, гипогонадизм и т.д.) могут рассматриваться иногда как самостоятельные нозологические формы, что создает определенные сложности на этапах ранней диагностики и своевременного лечения АКТГ-эктопированного синдрома. Приведенный клинический случай – тому подтверждение.

Роль АКТГ в организме женщины

Функции АКТГ

1. Стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот клеток надпочечников при длительном воздействии АКТГ. Это приводит к росту надпочечников и разрастанию их коры. Поскольку надпочечники вырабатывают ряд важных гормонов (кортизол, половые гормоны прогестерон, эстрогены, тестостерон), то их разрастание приводит к увеличению концентрации этих веществ.
2. Напрямую увеличивает синтез кортизола при кратковременном воздействии АКТГ. Основная роль кортизола — мобилизовать ресурсы организма в стрессовой ситуации. Кортизол обеспечивает:

• прилив крови к мышцам, что позволяет при стрессе задействовать рефлекс «бейся или беги»;
• повышение уровня глюкозы в крови, что необходимо для улучшения работы мышц;
• оказывает противоаллергическое действие;
• оказывает обезболивающее, противовоспалительное и антистрессовое действие.

Негативные свойства кортизола

• угнетение иммунитета – снижает выработку лимфоцитов и антител;
• снижение мышечной массы из-за усиленного распада белков;
• замедление пищеварения, снижение перистальтики кишечника;
• ухудшение когнитивных способностей — мышления, запоминания, понимания, обучения, мотивации.

1. Влияет на синтез минералокортикоидов – гормонов, регулирующих минеральный обмен (альдостерона, дезоксикортикостерона). Альдостерон способствует развитию воспалений и влияет на работу почек, увеличивая выделение с мочой калия и уменьшая выделение натрия. Эти минералы отвечают за способность тканей удерживать воду, увеличение количества циркулирующей крови, повышение артериального давления. Дезоксикортикостерон обладает схожими свойствами, но меньшей активностью.
2. Активизирует предшественники андрогенов – дигидроэпиандростендион и андростендинон. Это приводит к повышению уровня мужских половых гормонов и может проявляться ростом волос на лице и теле, угревой сыпью, нарушением работы яичников и менструальными сбоями.
3. Увеличивает синтез холистерола необходимого для постройки клеточных стенок, нервов, образования витамина D, защиты эритроцитов от вредных воздействий.
4. Обладает меланоцитостимулирущим эффектом. Заставляет меланоциты производить больше пигмента меланина, определяющего цвет кожи, волос, радужки глаз.
5. Воздействует на клетки головного мозга. Влияет на память мотивацию, процессы обучения. Дефицит АКТГ вызывает безучастность к окружающему, депрессии, нарушения памяти, психоз.
6. Взаимодействует с другими пептидными гормонами – они взаимно увеличивают влияние друг друга на организм:

• пролактин – отвечает за рост молочных желез, образование в них молока, за торможение менструального цикла, а также снижает уровень эстрогенов; влияет на развитие вторичных половых органов;
• соматотропин – при избытке у детей может наблюдаться активный рост тела, а у взрослых способствует выведению жиров из жировых депо (подкожная жировая клетчатка) и их окислению;
• вазопрессин – влияет на тонус сосудов и кровяное давление, увеличивая объем крови в сосудах.

Регуляция синтеза АКТГ

обратной связи

• Гипоталамус анализирует уровень гормонов надпочечников – кортикостероидов.
• Гипоталамус усиливает работу гипофиза и синтез АКТГ с помощью гормона кортиколиберина.
• АКТГ воздействует на рецепторы, находящиеся на мембране клеток коры надпочечников, активируя синтез кортикостероидов.
• Высокий уровень кортикостероидных гормонов анализируется гипоталамусом, и он подавляет выработку АКТГ в гипофизе.