Вызывает ли метформин лактоацидоз? (Кокрановский систематический обзор: основные положения)

Метаболическое заболевание

Лактоацидоз

L — (+) — молочная кислота
Специальность	Эндокринология

Лактоацидоз

заболевание, характеризующееся накоплением лактат (особенно L-лактат) в организме с образованием чрезмерно низкого в кровотоке. Это форма Метаболический ацидоз, в котором накапливается чрезмерное количество кислоты из-за проблемы с окислительной метаболизм.

Лактоацидоз обычно является результатом основного острого или хронического заболевания, приема лекарств или отравления. Симптомы обычно связаны с этими первопричинами, но могут включать: тошнота, рвота, Куссмауля дыхание (тяжелая и глубокая) и общая слабость.

Диагноз ставится на основании биохимического анализа крови (часто первоначально на газ артериальной крови образцы), и после подтверждения обычно побуждает к расследованию для установления первопричины лечения ацидоза. В некоторых ситуациях гемофильтрация (очищение крови) требуется временно. В редких хронических формах лактоацидоза, вызванного: митохондриальная болезнь, конкретная диета или дихлорацетат может быть использовано. Прогноз лактоацидоза во многом зависит от основной причины; в некоторых ситуациях (например, тяжелые инфекции), это указывает на повышенный риск смерти.

Причины

Несколько различных причин лактоацидоза включают:[нужна цитата

]

Генетические условия Дефицит биотинидазы, множественный дефицит карбоксилазы, или негенетические недостатки биотин
Сахарный диабет и глухота
Дефицит фруктозо-1,6-бисфосфатазы
Дефицит глюкозо-6-фосфатазы
ГРАЦИЛЬНЫЙ синдром
Митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и приступы, похожие на инсульт
Дефицит пируватдегидрогеназы
Дефицит пируваткарбоксилазы
Синдром Ли

Наркотики

Линезолид[4]

Отравление парацетамолом / ацетаминофеном[5]

Метформин: этот риск низкий (менее 10 случаев на 100000 пациенто-лет), но риск метформин-индуцированный лактоацидоз (MALA) увеличивается в определенных ситуациях, когда повышены уровни метформина в плазме и нарушен клиренс лактата.[6] Более старый родственный и сейчас снятый с производства наркотик фенформин несет гораздо более высокий риск развития лактоацидоза.[7]

Изониазид токсичность

Пропофол

Адреналин

Пропиленгликоль (D-лактоацидоз)

Нуклеозид ингибиторы обратной транскриптазы

Абакавир / долутегравир / ламивудин[8]

Эмтрицитабин / тенофовир[9]

Цианистый калий (отравление цианидом)

Фиалуридин[10]

Другой

Дефицит тиамина (особенно при парентеральном питании)

Нарушение доставки кислорода к клеткам в тканях (например, из-за нарушения кровотока (гипоперфузия))

Кровотечение

Полимиозит

Токсичность этанола

Сепсис

Шок

Запущенная болезнь печени

Диабетический кетоацидоз

Чрезмерные упражнения (перетренированность)

Региональная гипоперфузия (например, ишемия кишечника или отмечен целлюлит)

Рак Такие как Неходжкинский и Лимфомы Беркитта

Феохромоцитома[2]

Синдром лизиса опухоли[11]

D-лактоацидоз из-за продукции кишечной бактериальной флоры в синдром короткой кишки

Патофизиология

Метаболизм глюкозы начинается с гликолиз, в котором молекула расщепляется на пируват за десять ферментативных стадий. Значительная часть пирувата превращается в лактат (обычно 10: 1). Метаболизм человека производит около 20 ммоль / кг лактатной кислоты каждые 24 часа. Это происходит преимущественно в тканях (особенно в мышцах), которые имеют высокий уровень изоформы «А» фермента. лактатдегидрогеназа (LDHA), который преимущественно конвертирует пируват в лактат. Лактат переносится кровотоком в другие ткани, где он превращается за счет АТФ обратно в пируват с помощью изоформы «B» ЛДГ (ЛДГБ). Во-первых, есть глюконеогенез в печени (а также в почках и некоторых других тканях), где пируват превращается в глюкозу; это известно как Цикл Кори. Кроме того, лактат, перемещенный в другие ткани, попадает в цикл лимонной кислоты и в конце концов окислительного фосфорилирования, процесс, который дает АТФ.[2]

Повышение уровня лактата является следствием увеличения производства или снижения метаболизма. Что касается метаболизма, то это преимущественно происходит в печени (70%), что объясняет, что уровень лактата может быть повышен при заболевании печени.[2]

При лактоацидозе «типа А» производство лактата связано с недостатком кислорода для аэробного метаболизма. Если кислород недоступен для тех частей метаболизма глюкозы, которые требуют кислорода (цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование), избыток пирувата будет преобразован в избыток лактата. При лактоацидозе «типа B» лактат накапливается из-за несоответствия между активностью гликолиза и остатком метаболизма глюкозы. Примерами являются ситуации, когда Симпатическая нервная система очень активен (например, тяжелый астма).[2] Существуют разногласия по поводу того, может ли повышенный уровень лактата при остром заболевании быть объясненным гипоксией тканей; эмпирическая поддержка этого теоретического представления ограничена.[12]

Откуда берется лактоацидоз

Лактат – естественный побочный молочная кислота продукт от распада глюкозы и аминокислот. В здоровом организме вырабатывается в минимальных дозах и распадается на воду, углекислый газ или глюкозу. Продукты распада выводятся через почки. Когда же происходит их накопление (лактоацидоз), кислотность артериальной крови резко возрастает, обогащение клеток кислородом падает, снижается действие инсулина. В результате этого наступает гипергликемическая кома.

По характеру клинической картины и степени протекания выделяют раннюю, среднюю и позднюю стадии. Состояние больного изменяется буквально за несколько часов, симптоматика резко меняется от общего недомогания до комы. Классификация на основе этиопатогенетических механизмов, разработанная в 1976 году Коэном и Вудсом, различает несколько видов лактоацидоза:

Приобретенный – тип А, проявляется после 35 лет, может развиться даже при отсутствии сахарного диабета. Тканевая гипоксия (кислородное голодание клеток) угнетает функции центральной нервной системы, ускоряет частоту дыхания и пульса.
Врожденный – тип В, возникает из-за основного заболевания (сахарный диабет), продуктов распада токсинов, врожденных проблем с метаболизмом. Провоцирует почечную или печеночную недостаточность.

В международной статистической классификации (МКБ-10) лактоацидоз относится к нарушениям водно-солевого и кислотно-щелочного баланса.

Диагностика

Кислотно-основные нарушения, такие как лактоацидоз, обычно сначала оцениваются с помощью анализ газов артериальной крови. Тестирование венозная кровь также доступна в качестве альтернативы, поскольку они взаимозаменяемы.[2] Обычно получаемые концентрации лактата находятся в диапазоне, указанном ниже:[13]

мг / дл	мМ
Венозная кровь	4.5 – 19.8	0.5 – 2.2
Артериальная кровь	4.5 – 14.4	0.5 – 1.6

Лактоацидоз классически определяется как повышенный уровень лактата вместе с pH [2]

Уход

Если при остром заболевании повышенный уровень лактата присутствует, поддержание снабжения кислородом и кровотока является ключевыми начальными шагами.[2] Немного вазопрессоры (препараты, повышающие артериальное давление) менее эффективны при высоком уровне лактата и некоторые агенты которые стимулируют бета-2-адренорецептор может еще больше повысить уровень лактата.[2]

Прямое удаление лактата из организма (например, с гемофильтрация или диализ) затруднен, с ограниченными доказательствами пользы; может быть невозможно угнаться за производством лактата.[2]

Ограниченные доказательства подтверждают использование бикарбонат натрия растворов для улучшения pH (что связано с повышенным образованием углекислого газа и может снизить кальций уровней).[2][14]

Лактоацидоз, вызванный наследственными митохондриальными нарушениями (тип B3), можно лечить с помощью кетогенная диета и, возможно, с дихлорацетат (DCA),[15] хотя это может быть осложнено периферическая невропатия и имеет слабую доказательную базу.[16]

Лечение лактоацидоза

Гемодиализ — инфузионная терапия используется для выведения из сердечно-сосудистой системы накопленного лактата. Внутривенное введение глюкозы и инъекции инсулина запускает ферментную и белковую активность.
Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с интубированием пациента восстанавливает газообмен, поддерживает нарушенную дыхательную функцию, снижает концентрацию углекислого газа в крови до нормальных показателей. Процедура проводится до восстановления щелочного равновесия.
Кардиотоники назначают для стимуляции активности сердечной мышцы, нормализации сердечного ритма.
Инсулинотерапия с пролонгированным эффектом.

В качестве экстренной помощи больному вводят гидрокарбонат натрия концентрацией 4% или 2,5%, суточная норма – до 2 литров. Препарат вводят в виде медленной внутривенной инфузии, с адекватной вентиляцией и восполнением кальция для смягчения побочных эффектов.

Для пациентов с септическим шоком назначают кристаллоидные растворы – солевой или физраствор – в количестве 30мг/кг в течение первых 3 часов. Для борьбы с сопутствующей инфекцией применяются антибиотики широкого спектра действия.

Метформин

При лактоацидозе назначение метформина пациентам с диабетом 2-го типа связан с риском осложнений при возможной передозировке.

При подозрении на метаболический ацидоз следует немедленно прекратить прием метформина и госпитализировать пациента. Важно сохранить жизненно важные функции организма, стабилизировав кровообращение и обеспечив полноценное насыщение крови и тканей кислородом. Специфического антидота для метформина не существует. В случае передозировки – введение активированного угля для адсорбции может быть показано через несколько часов.

Другие животные

Рептилии

Рептилии, которые в первую очередь зависят от анаэробного энергетического метаболизма (гликолиз) при интенсивных движениях могут быть особенно подвержены лактоацидозу. В частности, во время поимки крупных крокодилов использование животными гликолитических мышц часто приводит к изменению pH крови до такой степени, что они не могут реагировать на раздражители или двигаться.[18] Зарегистрированы случаи, когда особенно крупные крокодилы, которые оказывали чрезвычайное сопротивление поимке, позже умирали из-за возникшего в результате дисбаланса pH.[19]

Было обнаружено, что некоторые виды черепах способны переносить высокие уровни молочной кислоты, не страдая от последствий лактоацидоза. Нарисованные черепахи впадать в спячку закопаны в грязь или под водой и не всплывают всю зиму. В результате они полагаются на анаэробное дыхание чтобы обеспечить большую часть своих потребностей в энергии.[20] Адаптации, в частности, в составе крови и панциря черепахи позволяют ей переносить высокий уровень накопления молочной кислоты. в аноксический в условиях, когда преобладает анаэробное дыхание, повышается уровень кальция в плазме крови.[20] Этот кальций служит буфером, реагируя с избытком лактата с образованием осадка. лактат кальция. Предполагается, что этот осадок реабсорбируется оболочкой и скелетом, тем самым удаляя его из кровотока; в исследованиях черепах, подвергшихся длительному аноксическому воздействию, до 45% лактата хранится в их скелетных структурах.[20]

Жвачные животные

В жвачный домашнего скота, причина клинически серьезного лактоацидоза отличается от причин, описанных выше.

У домашних жвачных животных лактоацидоз может возникать в результате употребления большого количества зерна, особенно когда население рубца плохо приспособлено к работе с зерном.[21][22][23] Активность различных организмов рубца приводит к накоплению различных летучих жирных кислот (обычно в основном уксусной, пропионовой и масляной кислот), которые частично диссоциируют.[24] Хотя некоторое количество лактата обычно вырабатывается в рубце, он метаболизируется такими организмами, как Megasphaera elsdenii

и, в меньшей степени,
Selenomonas ruminantium
и некоторые другие организмы. При большом потреблении зерна концентрация диссоциированных органических кислот может стать довольно высокой, что приведет к падению pH рубца ниже 6. В этом более низком диапазоне pH,
Лактобациллы
виды (вырабатывающие лактат и ионы водорода) являются предпочтительными, и
М. elsdenii
и
S. ruminantium
подавляются, что приводит к значительному повышению концентрации лактата и ионов водорода в жидкости рубца.[25] В pKa молочной кислоты мало, около 3,9, по сравнению, например, с 4,8 для уксусной кислоты; это способствует значительному падению pH рубца, которое может произойти.[24]

Из-за высокой концентрации растворенных веществ в жидкости рубца в таких условиях значительное количество воды перемещается из крови в рубец по градиенту осмотического потенциала, что приводит к обезвоживанию, которое не может быть устранено питьем и которое в конечном итоге может привести к гиповолемический шок.[21] По мере накопления большего количества лактата и снижения pH в рубце концентрация недиссоциированной молочной кислоты в рубце увеличивается. Недиссоциированная молочная кислота может проникать через стенку рубца в кровь,[26] где он диссоциирует, понижая pH крови. В рубце вырабатываются L- и D-изомеры молочной кислоты;[21] эти изомеры метаболизируются различными метаболическими путями, и активность основного фермента, участвующего в метаболизме D-изомера, значительно снижается с понижением pH, что приводит к увеличению соотношения D: L-изомеров по мере прогрессирования ацидоза.[25]

Меры по предотвращению лактоацидоза у жвачных животных включают отказ от чрезмерного количества зерна в рационе и постепенное введение зерна в течение нескольких дней для создания популяции рубца, способной безопасно справляться с относительно высоким потреблением зерна.[21][22][23] Введение лазалоцида или монензина в корм может снизить риск лактоацидоза у жвачных животных.[27] подавление большинства видов бактерий, продуцирующих лактат, без подавления основных ферментеров лактата.[28] Кроме того, использование более высокой частоты кормления для обеспечения дневного рациона зерна может позволить увеличить потребление зерна без снижения pH жидкости рубца.[29]

Лечение лактоацидоза у жвачных животных может включать внутривенное введение разбавленного бикарбоната натрия, пероральное введение гидроксида магния и / или повторное удаление жидкости из рубца и замену водой (с последующей повторной инокуляцией микроорганизмами из рубца, если необходимо).[21][22][23]

Симптомы лактоацидоза

Первые признаки патологии – расстройства диспепсического характера, мышечные боли, приступы внезапной боли в области груди, полная неэффективность болеутоляющих. У больного появляются расстройства сознания. Это состояние иногда напоминает алкогольное опьянение.

При лактоацидозе часто возникает боль в животе, также характерны рвота, диарея, тахипноэ и переохлаждение. Возможны сердечно-сосудистые аритмии, гипотензия и снижение сердечного выброса. Неврологическая картина может быть столь же разнообразной: от легкой спутанности сознания, астении до глубокой комы.

Если состояние больного резко ухудшается, необходимо действовать незамедлительно:

Вызвать скорую помощь;
Если больной дышит, пульс прощупывается, необходимо обеспечить ему доступ свежего воздуха, положить на левый бок;
Если человек без сознания, пульс не прощупывается, дыхания нет – приступить к непрямому массажу сердца;
Если человек без сознания – не пытаться его напоить.