Фрагмин, 7500 анти-Ха МЕ/0.3 мл, раствор для внутривенного и подкожного введения, 0.3 мл, 10 шт.

Фармакологические свойства препарата Фрагмин

Фармакодинамика. Антитромботический эффект дальтепарина связан с его способностью усиливать угнетение фактора Ха и тромбина. В целом, дальтепарин более усиливает угнетение Ха фактора, чем удлиняет время образования тромба в плазме крови. Дальтепарин почти не влияет на первичное звено гемостаза поскольку его влияние на функцию и адгезивные свойства тромбоцитов по сравнению с гепарином незначительно. Фармакокинетика. Биодоступность, измеряемая активностью антифактора Ха, у здоровых пациентов составляла 87±6%. Увеличение дозы препарата с 2500 до 10 000 МЕ служило причиной пропорционального увеличения AUC для антифактора Ха почти на 1/3. Объем распределения антифакторной Ха активности дальтепарина составлял 40–60 мл/кг. После в/в введения 40 и 60 МЕ/кг средний конечный период полувыведения составлял 2,1±0,3 и 2,3±0,4 ч соответственно. После п/к введения наблюдается достоверное увеличение конечного периода полувыведения (3–5 ч), что может быть связанно с более медленной абсорбцией. Дальтепарин в основном выводится почками, однако биологическая активность фрагментов молекулы, которые выделяются почками, изучена недостаточно. В моче определяют ≤5% анти-Ха-активности. У здоровых добровольцев после одноразового в/в болюсного введения 30 и 120 антифакторных Ха МЕ/кг средний плазменный клиренс антифакторной Ха активности составлял 24,6±5,4 и 15,6±0,3 ч. Гемодиализ. У пациентов с ХПН, которые нуждаются в проведении гемодиализа, средний период полувыведения антифакторной Ха-активности после однократного введени в/в дозы 5000 МЕ дальтепарина составлял 5,7±2,0 ч, что существенно превышает показатели, полученные у здоровых добровольцев, так как у этих больных может отмечаться большая кумуляция препарата. Независимо от пути введения, дозы или продолжительности лечения не получено данных, которые свидетельствовали об органотоксичности препарата. Также не было отмечено мутагенного эффекта. В исследованиях на животных не выявлено эмбриотоксического, фетотоксического или тератогенного эффекта или неблагоприятного влияния на фертильность, копуляцию и пери- и постнатальное развитие.

ФРАГМИН 2500МЕ/0,2МЛ. №10 ШПРИЦ

Инструкция по применению:
Регистрационный номер
: П N014647/02-100610

Торговое название препарата

: Фрагмин®

Международное непатентованное название (МНН)

: далтепарин натрия

Лекарственная форма

: раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

:
Активное вещество
: далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл, 10000 ME (анти-Ха)/мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,Змл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4мл, 12500 ME (анти-Ха)/0,5мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6мл и 18000 ME (анти-Ха)/0,72мл соответственно.
Вспомогательные вещества
: вода для инъекций; при необходимости (для доведения рН) — кислота хлористоводородная или натрия гидроксид q.s. (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл) и натрия хлорид (для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0,2мл и 10000 ME (анти-Ха)/мл).

Описание

: прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа

: антикоагулянтное средство прямого действия
Код ATX
В01АВ04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Характеристика
. Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования — от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Фармакокинетика

. Период полувыведения после в/в введения препарата — 2 часа, после подкожного введения — 3-5 часов. Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы. У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24.6±5.4 и 15.6±2.4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения -1.47±0.3 и 2.5±0.3 ч.

Особые группы
Гемодиализ
— У больных хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, период полувыведения анти-Ха активности после однократного внутривенного введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5.7 ± 2.0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких больных можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Показания к применению

• лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ),
• длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
• иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие);
• кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровотечения);
• выраженные нарушения системы свертывания крови;
• септический эндокардит;
• недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
• в связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

С осторожностью
Высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) следует назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение в педиатрической практике

Имеются лишь ограниченные сведения о безопасности и эффективности Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация

В эксперименте Фрагмин не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий. Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин при беременности можно назначать только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Не установлено, выделяется ли Фрагмин в материнское молоко.

Способ применения и дозы
Фрагмин нельзя вводить внутримышечно
!
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Фрагмин вводится подкожно 1-2 раза в день. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

• Введение 1 раз в день — доза 200 МЕ/кг массы тела вводится подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить.
• Введение 2 раза в день — по 100 МЕ/кг массы тела подкожно 2 раза в день. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации
Фрагмин следует вводить внутривенно (в/в), выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

• Пациенты с хронической почечной недостаточностью, или пациенты без риска развития кровотечения.

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5 -1 ME анти-Ха/ мл.

• Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

В/в струйное введение 5 -10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4-5 МЕ/кг/час. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи, с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен быть 0,2 — 0,4 ME анти-Ха/мл). Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах
Фрагмин следует вводить подкожно. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

• При проведении операций в обшей хирургической практике Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений — подкожно 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции — подкожно по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).
• Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) — Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более). 1. При начале терапии за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции. 2. При начале терапии в лень проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима)
Фрагмин следует вводить подкожно по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без Q-зубца на ЭКГ)
Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки). Фрагмин вводят подкожно по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней. Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

• Женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
• Женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов у больных с онкологическими заболеваниями.

• 1 месяц
  Введение 1 раз в день — по 200 МЕ/кг массы тела подкожно. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME.
• 2-6 месяцев
  Введение 1 раз в день — в дозе около 150 МЕ/кг массы тела подкожно, используя шприцы с фиксированной дозой (табл.1).

Таблица 1. Определение дозы Фрагмина в зависимости от массы тела для периода лечения 2 — 6 месяцев.

Тромбоцитопения
— В случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов <50000/мкл применение Фрагмина должно быть приостановлено до увеличения количества тромбоцитов свыше 50000/мкл. Для количества тромбоцитов от 50000/мкл до 100000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17%-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня >100 000/мкл, препарат следует назначать в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении 50000/мкл-100000/мкл.

Почечная недостаточность
— В случае значительной почечной недостаточности, определяемой уровнем креатинина как превышение 3-кратного увеличения верхней границы нормы, доза Фрагмина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза Фрагмина должна быть увеличена или снижена соответственно а, измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Побочное действие

Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, болезненность в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, AЛT). Сообщено о нескольких случаях иммунной тромбоцитопении (с или без тромботических осложнений), а также о случаях некроза кожи, анафилактических реакциях, развитии спинальной или эпидуральной гематомы, перитонеального и внутричерепного кровотечения, некоторые из которых были со смертельным исходом.

Передозировка

Чрезмерная доза Фрагмина может приводит к геморрагическим осложнениям. При передозировке в большинстве случаев возможны кровотечения кожных покровов и слизистой, желудочно-кишечных и урогенитальных трактов. Снижение артериального давления, снижение гематокрита или другие симптомы могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае кровотечения использование далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбозов. Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (и. хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться (повышается риск кровотечения).
Совместимость с растворами для внутривенного введения
. Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и изотоническим раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания
Фрагмин нельзя вводить внутримышечно
! При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга). Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, обычно, нет необходимости, однако, он может понадобиться при лечении специальных групп пациентов: детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза. Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции). Для определения активности анти-Ха методом выбора признаны лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. В данном случае не следует использовать тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»). Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить корректировку дозы. При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Форма выпуска
Ампулы
: Раствор для внутривенного и подкожного введения 10000 ME (анти-Ха)/мл по 1 мл препарата в ампуле бесцветного стекла типа I; 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Шприцы
: Раствор для внутривенного и подкожного введения по 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,3 мл, 10000 ME (анти-Ха)/0,4 мл, 12 500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл или 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком. По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) или 0,3 мл, либо по 1 блистеру для объемов 0,4; 0,5; 0,6 или 0,72 мл помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Срок годности

: 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Ампулы
: при температуре не выше 30°С
Шприцы
: при температуре не выше 25°С Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

: по рецепту.

Производитель
Ампулы
: Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия
Шприцы
: Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Бельгия, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ, Германия
Другие препараты из группы Препараты, влияющие на свертываемость крови и тромбообразование, антиагреганты, антикоагулянты, ангиопротекторы

Показания к применению препарата Фрагмин

• острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с ОПН или ХПН;
• профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
• профилактика тромбообразования у больных, с необходимостью длительной иммобилизации;
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (инфаркт миокарда без зубца Q);
• длительное лечение симптоматической венозной тромбоэмболии (проксимальный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии) с целью снижения частоты рецидивов венозной тромбоэмболии у больных с онкологическим заболеванием.

Применение препарата Фрагмин

Не следует назначать дальтепарин в/м! Совместимость с р-рами, вводимыми в/в. Дальтепарин совместим с изотоничнеским р-ром натрия хлорида (9 мг/мл) или изотоничнеским р-ром глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в стеклянных или пластиковых флаконах. Острый тромбоз глубоких вен Фрагмин вводят п/к 1 или 2 раза в сутки. Одновременно можно проводить сопутствующую терапию пероральными антикоагулянтами непрямого действия (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию продолжают до достижения необходимых изменений протромбинового индекса (обычно не менее 5 дней). Дозирование препарата не изменяется при проведении амбулаторного лечения или лечения в условиях стационара. Введение 1 раз в сутки. При введении 1 раз в сутки Фрагмин назначают п/к в дозе 200 МЕ/кг. Доза для разового введения не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить. Введение 2 раза в сутки. При введении 2 раза в сутки Фрагмин назначают п/к по 100 МЕ/кг на каждое введение. В общем мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить (отдельные группы пациентов составляют исключение). При необходимости проводят функциональный анализ анти-Ха-активности; забор образцов крови для анализа проводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Рекомендованный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови должен находиться в пределах 0,5–1 анти-Ха/мл. Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа и гемофильтрации При профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения Фрагмин вводят в/в, выбирая соответствующий режим дозирования. Пациенты с ХПН или пациенты без факторов риска развития кровотечения. Таким пациентам обычно вводят только несколько доз Фрагмина, поэтому отсутствует необходимость контроля уровня анти-Ха у большинства пациентов. Применение препарата в рекомендуемых дозах обеспечивает уровень анти-Ха во время диализа в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл. При длительности гемодиализа или гемофильтрации максимум до 4 ч. Можно вводить препарат взрослым в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела в/в болюсно с дальнейшим дробным введением по 10–15 МЕ/кг/ч или в/в болюсно в дозе 5000 МЕ. При длительности гемодиализа или гемофильтрации 4 ч. Взрослым препарат вводят в/в болюсно в дозе 30–40 МЕ/кг массы тела, затем капельно со скоростью 10–15 МЕ/кг/ч. ОПН или пациенты с высоким риском кровотечения. При ОПН у больных с высоким риском возникновения кровотечения препарат вводят в/в болюсно в дозе 5–10 МЕ/кг, затем в/в со скоростью 4–5 МЕ/кг/ч. Количество пациентов, которым проводят гемодиализ по острым показаниям, меньше, чем количество пациентов, находящихся на гемодиализе по хроническим показаниям, и они должны находиться под всесторонним контролем в отношении уровня анти-Ха. Рекомендуется достижение уровня активности подавления фактора Ха в плазме крови в пределах 0,2–0,4 МЕ/мл. Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах Препарат вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить. В случае необходимости проводят оценку анти-Ха-активности, забор образцов крови для анализа проиводят через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в сыворотке крови. Применение в рекомендуемой дозе, как правило, вызывает максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови на уровне 0,1–0,4 МЕ анти-Ха/мл. Общая хирургия Применение при высоком риске тромбоэмболии. Взрослым пациентам вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 1–2 ч до оперативного вмешательства и затем по 2500 МЕ п/к каждое утро после оперативного вмешательства в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более). При наличии дополнительных факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (например, у пациентов со злокачественными новообразованиями). Препарат следует вводить в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно на протяжении 5–7 дней или более). Начало применения за день до оперативного вмешательства— вводят 5000 МЕ п/к вечером перед операцией, затем — по 5000 МЕ каждый вечер. Начало применения в день оперативного вмешательства — взрослым вводят 2500 МЕ п/к за 1–2 ч до операции и 2500 МЕ через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после окончания операции. Начиная со следующего дня после оперативного вмешательства, назначают п/к по 5000 МЕ каждое утро. Ортопедические операции (например, протезирование суставов) Препарат можно вводить до 5 нед после оперативного вмешательства по одной из приведенных ниже схем. Начало терапии вечером перед операцией — взрослым вводят 5000 МЕ п/к вечером перед днем операции, после оперативного вмешательства вводят по 5000 МЕ п/к каждый вечер. Начало терапии в день операции — вводят 2500 МЕ п/к за 2 ч до оперативного вмешательства и 2500 МЕ п/к через 8–12 ч, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ каждое утро. Начало терапии после операции — взрослым вводят 2500 МЕ п/к через 4–8 ч после оперативного вмешательства, но не ранее чем через 4 ч после его окончания. Начиная со следующего дня после операции, вводят п/к по 5000 МЕ ежедневно. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с ограничением подвижности Взрослым применяют 5000 МЕ Фрагмина п/к 1 раз в сутки на протяжении 12–14 сут или более у пациентов с продолжительным ограничением подвижности. Контроль антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется. Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без элевации интервала S–T Фрагмин вводят п/к в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч, не превышая дозу 10 000 МЕ/12 ч. При отсутствии противопоказаний рекомендуется сопутствующая терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах (75–325 мг/сут). Лечение следует продолжать не менее 6 дней или более до клинической стабилизации состояния больного (на усмотрение врача). Продолжать применение Фрагмина в рекомендуемых дозах следует до проведения мероприятий по реваскуляризации миокарда. Общая продолжительность применения не должна превышать 45 дней. Дозу препарата подбирают с учетом пола и массы тела пациента:

• женщинам с массой тела ≤80 кг и мужчинам с массой тела ≤70 кг назначают п/к в дозе 5000 МЕ каждые 12 ч;
• женщинам с массой тела 80 кг и мужчинам с массой тела 70 кг назначают п/к в дозе 7500 МЕ каждые 12 ч.

Контроля антикоагулянтного действия препарата в большинстве случаев не требуется, за исключением отдельных групп пациентов. В случае проведения такого контроля исследования следует проводить через 3–4 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови. Желательно достичь уровня анти-Ха-активности в пределах 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл. Лечение симптоматической венозной тромбоэмболии с целью снижения частоты венозных тромбоэмболических осложнений у больных онкологическим заболеванием 1-й месяц. Взрослым Фрагмин назначают в дозе 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки в первые 30 дней лечения. Общая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ. 2–6-й месяцы. Взрослым Фрагмин назначают в дозе около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, применяя фиксированное в одном шприце количество препарата соответственно данным таблицы. Дозы препарата в течение 2–6-го месяца лечения

Снижение дозы для пациентов с тромбоцитопенией, индуцированной химиотерапией В случаях тромбоцитопении, индуцированной химиотерапией, при содержании тромбоцитов ≤50 000/мм3, применение Фрагмина следует прервать до повышения содержания тромбоцитов 50 000/мм3. При уровне тромбоцитов 50 000–100 000/мм3 д озу Фрагмина следует снизить на 17–33% начальной дозы в зависимости от массы тела пациента, как указано в нижеприведенной таблице. При повышении содержания тромбоцитов 100 000/мм3 с ледует перейти на максимальную дозу Фрагмина. Снижение дозы Фрагмина при тромбоцитопении в пределах 50 000–100 000/мм3

Почечная недостаточность. В случае тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина в 3 раза превышает норму) дозу Фрагмина следует корригировать так, чтобы поддерживать уровень анти-Ха-активности около 1 МЕ/мл (в пределах 0,5–1,5 МЕ/мл), которую следует определять через 4–6 ч после инъекции препарата. Если уровень анти-Ха-активности превышает или ниже терапевтической границы, дозу Фрагмина следует изменить соответственно количеству препарата в одном шприце и определить уровень анти-Ха-активности после введения новых 3–4 доз препарата. Такой подбор дозы следует повторить до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности.

Фрагмин, 2500 анти-Ха МЕ/0.2 мл, раствор для внутривенного и подкожного введения, 0.2 мл, 10 шт.

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 30.05.2002, пр. №1.

Описание.

Прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор.

Состав.
Активный ингредиент:
далтепарин натрия 2500 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 10000 ME (анти-Ха)/мл, 7500 ME (анти-Ха)/0,З мл, 10000 МЕ (анти-Ха)/0,4 мл, 12500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл и 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл соответственно.

Вспомогательные вещества:

вода для инъекций, натрия хлорид, (натрия гидроксид или соляная кислота q.s. — для раствора 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл).

Характеристика.

Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионно-обменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 дальтон; степень сульфатирования — от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином, далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, т.о., оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Фармакокинетика.

T1/2 после в/в введения препарата — 2 ч, после п/к введения — 3–5 ч. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы. У пациентов с уремией T1/2 препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки.

Показания к применению.

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину.

Иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие).

Кровотечение (клинически значимое, например, из органов ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровотечения).

Выраженные нарушения системы свертывания крови.

Септический эндокардит.

Недавние травмы или оперативные вмешательства на органах ЦНС, органах зрения и/или слуха.

В связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) нельзя назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.

Меры предосторожности.

Высокие дозы Фрагмина (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-зубца на ЭКГ) следует назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Способ применения и дозы.

Фрагмин нельзя вводить в/м.

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Фрагмин вводится п/к 1–2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Такую комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

Введение 1 раз в сутки — доза 200 МЕ/кг массы тела вводится п/к. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата

можно не проводить.

Введение 2 раза в сутки — по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная Cmax в плазме должна составлять 0,5–1 МЕ анти-Ха/мл.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации

Фрагмин следует вводить в/в, выбрав режим дозирования из приведенных ниже.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью, или пациенты без риска развития кровотечения

.

Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы, и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови, равный 0,5–1 ME анти-Ха/мл.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч

— в/в струйно по 30–40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10–15 МЕ/кг/ч, либо однократно в/в струйно в дозе 5000 ME.

При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч

— в/в струйно по 30–40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10–15 МЕ/кг/ч.

Пациенты с острой почечной недостаточностью, или пациенты с высоким риском развития кровотечения

.

В/в струйное введение 5–10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4–5 МЕ/кг/ч. У пациентов, которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности, препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом, чем у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе (в связи с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен быть 0,2–0,4 ME анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Фрагмин следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

При проведении операций в обшей хирургической практике

Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений

— п/к 2500 ME за 2 ч до операции, затем после операции — п/к по 2500 МЕ/сут (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5–7 дней).

Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями)

— Фрагмин следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5–7 дней или более).

1. При начале терапии за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.

2. При начале терапии в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 ч до операции и 2500 ME п/к через 8–12 ч, но не ранее, чем через 4 ч после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.

При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава).

Фрагмин следует вводить в течение до 5 нед после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.

1. При начале терапии вечером накануне операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.

2. При начале терапии в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 ч до операции и 2500 ME п/к через 8–12 ч, но не ранее, чем через 4 ч после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро — по 5000 ME п/к.

3. При начале терапии после операции: 2500 МЕ п/к через 4–8 ч после операции, но не ранее, чем через 4 ч после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 МЕ п/к в сутки.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без Q-зубца на ЭКГ)

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная Cmax в плазме должна составлять 0,5–1 ME анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сут). Фрагмин вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 ч. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней. Доза Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

— женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 ч;

— женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 ч.

Побочное действие.

Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, болезненность в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ). Сообщено о нескольких случаях иммунной тромбоцитопении (с или без тромботических осложнений), а также о случаях некроза кожи, анафилактических реакциях, развитии спинальной или эпидуральной гематомы.

Передозировка.

Антикоагулянтный эффект Фрагмина можно устранить введением протамина сульфата, являющимся средством неотложной терапии. 1 мг протамина частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (и хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства, другие антикоагулянты, НПВС, а также ингибиторы функции тромбоцитов, антикоагулянтное действие Фрагмина может усиливаться.

Ослабление действия при совместном использовании с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклинами, аскорбиновой кислотой.

Совместимость с растворами для в/в введения.

Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и изотоническим раствором декстрозы (50 мг/мл).

Особые указания.
Фрагмин нельзя вводить внутримышечно.
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном использовании лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).

Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина обычно нет необходимости, однако, он может понадобиться при лечении специальных групп пациентов: детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза.

Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается Cmax в плазме (через 3–4 ч после п/к инъекции).

Для определения активности анти-Ха методом выбора признаны лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. В данном случае не следует использовать тесты для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

При использовании мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.

Применение в педиатрической практике.

Имеются лишь ограниченные сведения о безопасности и эффективности Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и грудное вскармливание.

В эксперименте Фрагмин не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности. а также на здоровье плода и новорожденного. При использовании Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий. Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, Фрагмин при беременности можно назначать только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Не установлено, выделяется ли Фрагмин в материнское молоко.

Форма выпуска.

Раствор для инъекций 10000 ME (анти-Ха)/мл, 10 ампул по 1 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, 10 одноразовых шприцев по 0,2 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 5000 ME (анти-Ха)/0,2 мл, 10 одноразовых шприцев по 0,2 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 7500 ME (анти-Ха)/0,З мл, 10 одноразовых шприцев по 0,3 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 10000 ME (анти-Ха)/0,4 мл, 5 одноразовых шприцев по 0,4 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 12500 ME (анти-Ха)/0,5 мл, 5 одноразовых шприцев по 0,5 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 15000 ME (анти-Ха)/0,6 мл, 5 одноразовых шприцев по 0,6 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Раствор для инъекций 18000 ME (анти-Ха)/0,72 мл, 5 одноразовых шприцев по 0,72 мл с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °C.

Срок годности.

3 года.

Условия отпуска из аптек.

По рецепту врача.

Производитель.

Одноразовые шприцы: Фармация Н.В./С.А., Бельгия, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ, Германия.

Ампулы: Фармация и Апджон Н.В./С.А., Бельгия.

Противопоказания к применению препарата Фрагмин

• достоверные или вероятные данные анамнеза о наличии иммунной гепарининдуцированной тромбоцитопении;
• активное клинически значимое кровотечение (пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, клинические проявления активного язвенного кровотечения или кровоизлияние в мозг);
• выраженные нарушения свертывания крови;
• септический эндокардит;
• травмы ЦНС, органов зрения, слуха, а также хирургические вмешательства на этих органах;
• гиперчувствительность к дальтепарину и другим гепаринам. Кроме того, высокие дозы Фрагмина (применяемые при лечении острого тромбоза глубоких вен, легочной тромбоээмболии или нестабильной стенокардии) не следует применять у пациентов, которым выполняли спинальную или эпидуральную анестезию или проводили спинальную пункцию, поскольку существует высокий риск кровотечения.

Побочные эффекты препарата Фрагмин

Во время клинических исследований с частотой 1% возникали такие побочные проявления:

• со стороны системы крови и лимфатической системы — обратимая тромбоцитопения неиммунного генеза (тип I);
• гепатобилиарные нарушения — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ);
• общие нарушения и изменения в месте введения — кровотечение, образование гематомы в месте инъекции, аллергические реакции, боль в месте инъекции.

В постмаркетинговый период сообщалось о нарушениях:

• со стороны системы крови и лимфатической системы — появление иммунной гепарининдуцироованной тромбоцитопении (тип II) в сочетании или без тромботических осложнений;
• со стороны кожи — некроз кожи, алопеция;
• со стороны иммунной системы — анафилактические реакции;
• травмы, отравления и осложнение процедур — спинальные или эпидуральные гематомы, ретроперитонеальные и интракраниальные кровоизлияния, которые иногда могут быть фатальными.

Особые указания по применению препарата Фрагмин

Эпидуральная или спинальная анестезия. При проведении антикоагулянтной терапии с целью предупреждения тромбоэмболических осложнений (антикоагулянты группы низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов) у больных, которым была проведена нейроаксиальная анестезия (эпидуральная или спинальная) или спинальная пункция, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать продолжительный или необратимый паралич. Риск развития этого осложнения повышается при применении постоянного эпидурального катетера для проведения продленной анестезии или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз (НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты). Риск также повышается при травматической или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Таких больных следует часто обследовать для выявления нейрологических осложнений. При выявлении неврологической симптоматики следует немедленно провести терапию с применением декомпрессии спинного мозга. Риск кровотечения. Препарат следует с осторожностью применять у больных с повышенным риском кровотечения, а именно у пациентов с тромбоцитопенией, нарушенной функцией тромбоцитов, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, неконтролируемой АГ (артериальная гипертензия) и у пациентов с гипертензивной или диабетической ретинопатией. Также следует придерживаться осторожности при лечении Фрагмином в высоких дозах (необходимых для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без повышения сегмента ST) больных в ранний послеоперационный период. Тромбоцитопения. Особое внимание необходимо при быстром развитии тромбоцитопении или при существенном снижении уровня тромбоцитов (≤100 000/мм3) во время лечения Фрагмином. В таких случаях необходимо проводить тест in vitro для выявления антитромбоцитарных антител при наличии гепарина или гепарина с низкой молекулярной массой. Если результаты такого теста положительные или сомнительные или тест не выполнялся, применение Фрагмина следует прекратить. Мониторинг анти-Ха-активности. В проведении мониторинга антикоагулянтного эффекта Фрагмина в большинстве случаев нет необходимости, однако его следует проводить у определенных групп больных: дети, больные с почечной недостаточностью, больные с недостаточной или избыточной массой тела, беременные, больные с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза. Для лабораторного мониторинга лечения Фрагмином следует применять тесты по определению анти-Ха-активности с использованием хромогенного субстрата. Нецелесообразно определять активированное частичное протромбиновое время или тромбиновое время, так как эти пробы нечувствительны к активности дальтепарина. Повышение дозы дальтепарина для увеличения активированного частичного протромбинового времени может привести к кровотечению. Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами. Фрагмин не является взаимозаменяемым (в тех же единицах) с нефракционированным гепарином, с другими гепаринами с низкой молекулярной массой или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается по исходному сырью, процессам изготовления, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что определяет различие их биохимических свойств, дозирование, клиническую эффективность и безопасность. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет собственную инструкцию для применения. Применение в педиатрии. Учитывая недостаточный опыт применения препарата у детей, у этой категории больных следует всегда определять уровень анти-Ха-активности. Период беременности и кормления грудью. При применении Фрагмина в период беременности вероятность повреждения плода низкая. Однако, поскольку возможность вредного влияния на плод полностью не исключена, назначать препарат в период беременности следует только в случае безусловной необходимости. Об экскреции дальтепарина в грудное молоко имеется ограниченное количество данных. В одном исследовании 15 матерей, кормящих грудью, которые получали профилактические дозы дальтепарина, был выявлен незначительный уровень анти-Ха-активности в грудном молоке (соотношение концентрации в грудном молоке по отношению к концентрации в плазме крови ≤0,025–0,224). Хотя пероральная абсорбция низкомолекулярных гепаринов незначительна, ограниченность клинических данных не позволяет сделать вывод о влиянии этого незначительного уровня антикоагулянтной активности на грудного ребенка. Не исследовали влияние дальтепарина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Инструкция по применению ФРАГМИН (FRAGMIN)

Фрагмин не следует вводить в/м. В связи с риском гематомы следует избегать в/м введения других лекарственных препаратов, если доза далтепарина натрия за 24 ч превышает 5000 ME.

Риск развития кровотечения

Фрагмин следует с осторожностью применять у пациентов с тромбоцитопенией и нарушением функции тромбоцитов, тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией и с известной гиперчувствительностью к препаратам гепарина и/или низкомолекулярным гепаринам. Также следует соблюдать осторожность при применении высоких доз далтепарина (например, доз, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и острой ИБС) у недавно прооперированных пациентов, а также у пациентов с другими состояниями с возможным повышенным риском развития кровотечения.

Если у пациента, страдающего острой ишемической болезнью (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) наблюдается развитие инфаркта миокарда, может потребоваться тромболитическая терапия. Это не означает, что терапию далтепарином следует прекратить, однако означает повышение риска кровотечений.

Эпидуральная и спинальная анестезия

При выполнении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной или спинальной анестезии) или спинномозговой пункции на фоне применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов (включая пациентов с запланированным применением антикоагулянтов) увеличивается риск возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, которая может стать причиной неврологических осложнений различной степени тяжести, включая длительный или стойкий паралич. Риск этих осложнений возрастает при использовании постоянных эпидуральных катетеров после хирургического вмешательства или в случае одновременного применения лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, например, НПВС, ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Риск также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. Пациентов следует часто наблюдать на предмет развития признаков и симптомов неврологических нарушений, когда антикоагулянтная терапия проводится совместно с эпидуральной/спинальной анестезией.

С целью уменьшения риска кровотечения при спинальной или эпидуральной анестезии на фоне применения Фрагмина ставить или удалять катетер лучше в тот момент, когда антикоагулянтное действие препарата является наименее выраженным. Установку или удаление катетера следует отложить на 10-12 ч после введения последней дозы Фрагмина, назначенной для профилактики тромбоза, в то время как у пациентов, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина (такие как 100-120 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг 1 раз/сут), минимальный интервал должен составлять 24 ч. Выполнение эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции во время лечения тромбоза глубоких вен антикоагулянтами противопоказано. После удаления катетера следующую дозу Фрагмина следует вводить не ранее чем через 4 ч.

При назначении пациенту антикоагулянта до эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции следует соблюдать исключительную осторожность и осуществлять тщательное и частое наблюдение с целью выявления признаков или симптомов поражения нервной системы, например, боли в спине, сенсорных или двигательных нарушений (онемение или слабость нижних конечностей) и нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен уметь распознавать симптомы поражения нервной системы на раннем этапе. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о появлении неврологических симптомов. При появлении признаков или симптомов возможной интраспинальной гематомы необходимо проведение неотложных диагностических и терапевтических процедур, включая декомпрессию спинного мозга.

Искусственные клапаны сердца

Соответствующих исследований по оценке безопасности и эффективности применения Фрагмина в качестве профилактики тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводилось. Профилактические дозы Фрагмина недостаточны для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение Фрагмина нельзя порекомендовать с этой целью.

Тромбоцитопения

В связи с риском возникновения тромбоцитопении рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения далтепарином и регулярно в ходе лечения. Особая осторожность необходима у пациентов с быстро развивающейся тромбоцитопенией или тяжелой тромбоцитопенией (<100 000/мкл), ассоциированной с положительными или неизвестными результатами анализа по определению антител к тромбоцитам in vitro в присутствии далтепарина или других низкомолекулярных гепаринов и/или нефракционированных гепаринов.

При возникновении тромбоцитопении лечение следует прекратить. Впоследствии лечение следует начинать фракционированным гепарином, который не вызывал агрегацию тромбоцитов пациента при исследовании агрегации in vitro. В дальнейшем число тромбоцитов следует определять не реже 2 раз в неделю, особенно в течение первых 3 недель.

Важно отметить, что гепарин-индуцированную тромбоцитопению типа II не следует путать с ранней послеоперационной тромбоцитопенией.

Мониторинг уровней анти-Ха

Мониторинг антикоагулянтного действия далтепарина, как правило, не требуется, но может рассматриваться в особых группах пациентов, например, у детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с очень низкой массой тела или патологическим ожирением, беременных женщин или пациентов с повышенным риском развития кровотечения или повторного тромбоза.

Время, необходимое для образования тромба, определяемое как АЧТВ — единственный показатель, который в умеренной степени удлиняется при лечении далтепарином, и который не следует использовать, поскольку он относительно не чувствителен к действию далтепарина. Поэтому увеличение дозы с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке препарата и кровотечению. Для лабораторного мониторинга риска развития кровотечения рекомендуется использовать функциональные методы определения уровня анти-Ха.

Гиперкалиемия, почечная недостаточность

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками и приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением длительности терапии, но, как правило, является обратимым. У пациентов группы риска перед началом терапии гепарином следует измерять уровень калия в плазме крови и регулярно контролировать его в дальнейшем, особенно если лечение длится более 7 дней. У пациентов, получающих далтепарин и находящихся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы и, как следствие, контроль уровней анти-Ха в крови требуется реже. У пациентов, находящихся на экстренном гемодиализе, фармакокинетика далтепарина может быть более нестабильной и их терапевтический индекс сужается. Необходимо осуществлять более тщательный мониторинг уровней анти-Ха у данных пациентов.

Для длительного лечения острой ИБС, например, перед реваскуляризацией, следует оценить необходимость уменьшения дозы в случае сниженной функции почек (сывороточный уровень креатинина >150 мкмоль/л).

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Биологическую активность различных низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина или синтетических полисахаридов невозможно определить с помощью теста с простым сравнением доз различных препаратов. В связи с тем, что разные низкомолекулярные гепарины имеют различные свойства, их дозы требуют коррекции. Таким образом, использовать один антикоагулянтный препарат вместо другого следует с особой осторожностью и руководствуясь утвержденной инструкцией по применению каждого конкретного препарата.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) при использовании терапевтических доз препарата риск кровотечения может быть повышен. Клиническое состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

Использование в педиатрии

Клинический опыт лечения детей ограничен. При использовании далтепарина у детей необходим мониторинг уровней анти-Ха.

Доклинические данные по безопасности

Степень острой токсичности значительно ниже у далтепарина натрия по сравнению с гепарином. В рамках токсикологических исследований местное кровотечение в месте инъекции было единственной значимой реакцией, о которой регулярно сообщалось после п/к введения высоких доз препарата. Частота и тяжесть данного явления были дозозависимыми. Отсутствовал кумулятивный эффект в отношении развития кровотечений в месте инъекции.

Геморрагические реакции приводили к дозозависимым изменениям антикоагулянтного эффекта, который оценивали с помощью измерения уровня АЧТВ и анти-Ха активности.

Остеопоротический эффект далтепарина натрия не превышает таковой эффект гепарина.

Результаты исследований не выявили органотоксичности, вне зависимости от метода введения препарата, дозы и длительности терапии. Не было выявлено мутагенного эффекта. Не наблюдали эмбриотоксического или тератогенного эффектов; не отмечали влияния на фертильность или на пери- или постнатальное развитие.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Фрагмин не влияет на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования.