Лейкостим
Инструкция по применению:
ЛЕЙКОСТИМ®
Регистрационный номер:
Торговое название препарата:
Лейкостим®.
Международное непатентованное название:
филграстим.
Лекарственная форма:
раствор для внутривенного и подкожного введения.
Состав.
1 мл раствора содержит:
активное вещество:
филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 600 мкг (60 млн. ME).
вспомогательные вещества:
маннитол, декстран 60000, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, вода для инъекций.
Описание.
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа.
Лейкопоэза стимулятор.
Код ATX:
L03AA02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Филграстим – высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом
Escherichiacoli,
в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ) – гликопротеина, регулирующего образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Лейкостим , содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов.
У
больных с тяжелой хронической нейтропенией Лейкостим® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.
Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток Крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного Мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Лейкостим®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим у взрослых и детей, получающих цитотоксичёекую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки invitro.
Фармакокинетика.
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения — 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Стах) и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Показания к применению.
• Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксичёекую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.
• Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в том числе после миелосупрессивной терапии.
• Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 0,5х109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 1,0х109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при неэффективности или невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания.
• Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.
• Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями.
• Применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химйотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
• Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
• Миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности)
• Лактация.
• Новорожденный возраст (до 28 дней жизни).
С осторожностью.
При беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией.
Применение во время беременности и лактации.
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение препарата Лейкостим через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Лейкостим® беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода. В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.
Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.
Способ применения и дозы.
Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30-минутных). Также препарат можно вводить в виде 24 часовых внутривенных или подкожных инфузий.
Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии.
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии препаратом Лейкостим® может увеличиться до 38 дней в зависимости от типа, доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.
Не рекомендуется отменять Лейкостим® преждевременно, до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.
После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Рекомендуемая начальная доза — 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг, разведенная в 20 мл 5% раствора декстрозы, в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузий или же путем непрерывной подкожной инфузий в течение 24 ч. Первую дозу препарата Лейкостим® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 часа после инфузий костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0 х109/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Лейкостим® уменьшают до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг; если на этой дозе абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0х109/л в течение еще трех дней подряд, Лейкостим® отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1,0 хЮэ/л, дозу препарата Лейкостим® увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутдлогичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК.
В дозе 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг путем подкожной инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Лейкостим® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии.
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов поднимается с менее 0,5 х109/л до более 5,0 х109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации.
В дозе 10 мкг (1,0 млн. ЕД)/кг в сутки подкожно, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве >4х106клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН).
Ежедневно подкожно, однократно или разделив на несколько введений. Начальная доза при врожденной нейтропении — 12 мкг (1,2 млн. МЕ)/кг в сутки, при идиопатической или периодической нейтропении — по 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг в сутки, до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1 — 2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания количества нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 х109/л.
У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97 % больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Лейкостим® не должна превышать 24 мкг/кг.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции.
Начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ)/кг в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов (>2х109/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы й длительная терапия препаратом Лейкостим® для поддержания количества нейтрофилов более 2,0 х109/л.
Особые указания по дозированию.
Пожилой возраст:
специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.
Дети:
при применении в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстйма не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстйма не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Рекомендации по приготовлению раствора для внутривенного введения.
При необходимости внутривенного введения препарата Лейкостим® требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5 % раствором декстрозы.
Лейкостим® нельзя разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.
Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Лейкостим® менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20 % раствора альбумина человека. Нельзя разводить Лейкостим® до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).
Лейкостим® при разведении 5 % раствором декстрозы или 5 % раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.
Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8°С не более суток.
Побочное действие.
Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% — < 10%); нечасто (> 0,1% — < 1%); редко (> 0,01% до < 0,1%); очень редко (< 0,01%).
Со стороны органов кроветворения:
очень часто — нёйтрофйлез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстйма), при длительном назначении -анемия, спленОмегалия; часто — тромбоцитопения; очень редко — разрыв селезенки.
Со стороны органов дыхания:
часто — кашель; очень редко — инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто — боли в костях, мышцах, суставах; часто — остеопороз; очень редко — обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра (пирофосфатная артропатия)
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень редко — понижение или повышение артериального давления, кожный васкулит (при длительной терапии у больных с ТХН).
Со стороны системы пищеварения:
часто –диарея, гепатомегалия.
Со стороны мочеполовой системы:
редко – гематурия, протеинурия; очень редко – дизурия.
Со стороны кожи и ее придатков:
часто – кожная сыпь, при длительном применении алопеция; редко – синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).
Аллергические реакции:
очень редко – кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение артериального давления, тахикардия.
Со стороны лабораторных показателей:
очень часто – обратимое, слабое Иумеренное повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, преходящая гипогликемия; редко — повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Прочие:
часто — головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2 % больных с ТХН).
Передозировка.
Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила. Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.
Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.
Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.
При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначений в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.
Особые указания.
Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.
У небольшого числа (3 %) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз -естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12 % больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеоцороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у 9,1% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.
Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50х109/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его необходимо отменить, при превышении количества лейкоцитов 70 х109/л.
Филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100×10%), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.
Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (>2,0х106CD34+/
Kr).В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения, при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить Достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть, альтернативные виды лечения, не требующие использования кЛеток- предщественников.
При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении, вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Существует сложная,; но стабильная статистическая зависимость между числом введенных С034+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.
Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0×106 С034+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей.
Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров, у которых клинические и лабораторные параметры, особенно гематологические показатели, отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСК.
Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50х109/л) отмечается у 41 % здоровых доноров, более 75 х109/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35 % доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 xl09/л после проведения процедуры лейкафереза.
Если требуется проведение более одного лейкафереза, особую осторожность следует соблюдать при количестве тромбоцитов у донора перед проведением лейкафереза меньше 100х109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 xl0/л, а также у доноров, с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.
Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов превысило 70 х109/л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).
При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима, случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако, исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя, в связи с чем, в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима:
применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропениеЙ необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
У больных с инфекционными Заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacteriumavium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.
У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костной ткани.
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшествен-ники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких могут являться факторами риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соотвествующее лечение.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами иобслуживанию механизмов.
Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска.
Раствор для внутривенного и подкожного введения 600 мкг/мл (60 млн. МЕ/мл). По 0,8 мл препарата с концентрацией 600 мкг/мл (60 млн. МЕ/мл), содержащего 480 мкг (48 млн. ME) филграстима в шприцах из нейтрального стекла с впаянными иглами и пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, укупоренных наконечниками на поршни.
По 1 или 5 шприцев в комплекте с поршнями (1 или 5 соответственно) в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ, вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения и транспортирования.
При температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности.
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек.
Отпускается по рецепту.
Производитель. ООО «Биокад», п. Петрово-Дальнее, Московская обл.
www.biocad.ruи www.leucostim.ru
Лейкостим, 300 мкг/мл, раствор для внутривенного и подкожного введения, 1 мл, 5 шт.
Филграстим вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Лейкостим идентичен природному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору человека по биологической активности, отличаясь от него отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного N-концевого аминокислотного остатка метионина.
Лейкостим ускоряет пролиферацию гранулоцитарных клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга (КОЕ-Г), дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Вызывает дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферической крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение препарата Лейкостим, обладают нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. Применение препарата Лейкостим позволяет восстановить число нейтрофилов в периферической крови при нейтропении у больных, получающих химиотерапию, или у пациентов с хронической нейтропенией. Применение препарата Лейкостим в профилактических целях позволяет снизить частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после химиотерапии. Это ведет к предотвращению инфекционных осложнений, уменьшению сроков госпитализации и соблюдению предусмотренных схемами лечения интервалов между циклами химиотерапии.
Применение препарата Лейкостим как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти клетки могут быть собраны путем цитафереза и введены пациенту после высоко дозной химиотерапии. Введение кроветворных стволовых клеток позволяет восстановить кроветворную и иммунную системы после миелоаблативной химиотерапии. После миелосупрессивной химиотерапии введение кроветворных стволовых клеток ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая частоту и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией препарат Лейкостим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижая частоту инфекционных осложнений.
Назначение препарата Лейкостим пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.
Лейкостим® (Leucostim®)
Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Описаны нечастые случаи возникновения разрыва селезенки, в отдельных случаях — с летальным исходом, на фоне применения Г-КСФ (филграстима). Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем квадранте живота или верхней плечевой области.
Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне применения филграстима, некоторые — с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с серповидно-клеточной анемией при назначении препарата Лейкостим® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.
В связи с частыми случаями развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим, рекомендуется тщательное наблюдение за количеством тромбоцитов.
Пациентам с патологией костной ткани, в том числе с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Лейкостим® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.
Действие препарата Лейкостим® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников неизвестно. Лейкостим® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов, поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.
Действие препарата Лейкостим® на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.
При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, можно предполагать развитие респираторного дистресс- синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Рост злокачественных клеток
Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое, внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.
Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro
. Аналогичные эффекты могут наблюдаться
in vitro
и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Необходимо с осторожностью применять Лейкостим® у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.
Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с острым миелолейкозом de novo
младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t(8;21), t(l5; 17), inv(16)) не установлены.
Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию
Лейкоцитоз:
менее чем у 5% пациентов, получавших Лейкостим® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 x 109/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Лейкостим® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 109/л, Лейкостим® следует немедленно отменить.
Если Лейкостим® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 x 109/л.
Риск, связанный с высокодозной химиотерапией:
особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).
Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.
Было показано, что применение препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Пациенты с ТХН
Трансформация в лейкоз ши предлейкоз (миелодиспластический синдром):
особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Лейкостим®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Лейкостим®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Лейкостим® следует отменить. Неизвестно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Лейкостим® пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентам с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.
Формула крови:
нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых: нескольких недель лечения препаратом Лейкостим®. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидньгх клеток-предшественников.
Прочее:
следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.
У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
Мобилизация:
сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами:
у пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0 х 106 СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза, и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень её выраженности. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Лейкостим® эффективно при активации ПСКК.
Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии, курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.
Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови:
оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Лейкостим®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к данным об их числе, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0 x 106 СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров
Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.
Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 109/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 х 109/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 109/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 109/л после проведении процедуры лейкафереза.
Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100 х 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 109/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.
Лейкостим® должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 x 109/л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).
Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.
Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима
Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Нейтропения у ВИЧ-пациентов
При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение количества нейтрофилов после введения начальных доз препарата Лейкостим®.
При лечении препаратом Лейкостим® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов.
С учетом колебаний значения абсолютного числа нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения числа нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или’ их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.
У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Лейкостим® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением не установлена.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Необходимо избегать энергичного встряхивания.
Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.
Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
