Прямые пероральные антикоагулянты в кардиологии: инновация или стандарт лечения? Российский национальный конгресс кардиологов – 2021

Источник ТЭЛА и факторы риска

Чаще всего вызывает тромбоэмболию легочной артерии тромбоз магистральных вен нижних конечностей и таза. ТЭЛА – это часто осложнение у пациентов, которые перенесли хирургические операции и прочие инвазивные вмешательства. Венозный тромбоз возникает по причине стаза крови в венах ног, повышенной способность крови к тромбофилии (или образованию тромбов), а также из-за угнетения фибринолитической активности крови.
Острый венозный тромбоз развивается у 30% оперированных общехирургических больных, у 70-80% после травматологических и ортопедических вмешательств и более чем у 50% больных с висцеральными формами рака (синдром Труссо). С помощью адекватных профилактических мероприятий можно уменьшить частоту послеоперационных тромботических осложнений в 3-4 раза. По причине этого в 8 раз уменьшается летальность после проведения операцией, причиной которой является тромбоэмболия легочной артерии.

В приказе 233 устанавливается следующая градация факторов риска тромбоэмболии у стационарных больных (при наличии более одного фактора риска общий риск возрастает).

Группа низкого риска ТЭЛА

Факторы риска, предопределенные операцией: неосложненные вмешательства продолжительностью до 45 минут (грыжесечение, аппендэктомия, аборт, трансуретральная аденомэктомия, роды).

Группа высокого риска ТЭЛА

(наличие одного из следующих признаков или любое их сочетание).

Факторы риска, обусловленные операцией:

• ортопедические и травматологические операции на крупных суставах и костях, ампутация бедра;
• расширенные операции на органах грудной, брюшной полостей и забрюшинного пространства (гастрэктомия, панкреатэктомия, экстирпация пищевода, колэктомия и др.);
• планируемая продолжительность операции более 2 часов;
• эндоваскулярные вмешательства (имплантация стентов в сосуд, баллонная дилатация артерий, эндоваскулярная тромбэктомия и др.).

Факторы риска, обусловленные состоянием больного:

• тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе, варикозное расширение вен;
• висцеральные злокачественные новообразования, химиотерапия;
• гнойная инфекция;
• паралич нижних конечностей, длительная иммобилизация больного;
• возраст старше 45 лет;
• сахарный диабет;
• тромбофилии;
• прием эстрогенов;
• ожирение;
• иммобилизация больного более 4 дней до операции;
• послеродовой период менее 6 недель;
• сердечная или легочная недостаточность второй и выше стадии.

Назначение лекарств, показания и противопоказания

Медикаменты изготавливаются в таблетках, инъекционных растворах, мазях, гелях. Антикоагулянты предназначены для терапии и предупреждения формирования тромбов. Активные компоненты влияют на выработку элементов свертывающей системы, уменьшают скорость образования сгустков крови, оседающих на внутренней поверхности кровеносных сосудов.

Антикоагулянтные медикаменты назначаются:

• при острых тромбозах вен;
• предотвращения возникновения тромбоэмболии – при замене сердечных клапанов, наджелудочковой тахиаритмии;
• сердечных приступах, закупорках артериальных сосудов в легких;
• ишемических инсультах;
• атеросклеротических повреждениях сосудов;
• травмах, шоковых, септических поражениях;
• варикозной болезни;
• геморрое с тромбами;
• формировании сгустков крови в НПВ.

Медикаментозные средства не применяются:

• при дефиците лактозы, нарушенном всасывании галактозы, глюкозы;
• язвах ЖКТ, аневризмах;
• почечных, печеночных патологиях;
• кровотечениях, тромбоцитопении.

Запрещен одновременный прием антикоагулянтов с Аспирином, Пенициллином, Дипиридамолом, Циметидином и другими представителями группы НВПС.

При терапевтических процедурах могут возникать побочные реакции, проявляющиеся при неверно подобранных дозах лекарств, нарушении схемы лечения. Общая симптоматика включает приступы тошноты со рвотой, диарею, болезненность в области живота, аллергию с крапивной лихорадкой. Иногда начинается массовое выпадение волос, некрозы.

Профилактика ТЭЛА

Профилактика тромбоэмболии у пациентов обеих (NB!) групп риска включает следующие мероприятия:

• медики должны обеспечить максимально возможную активность мышц нижних конечностей (ног) пациентов, которые длительное время пребывают в постельном режиме;
• максимальную и возможно более раннюю активизацию больных, перенесших хирургические вмешательства;
• местные процедуры, увеличивающие объемный поток крови через глубокие вены нижних конечностей (эластическая компрессия нижних конечностей, перемежающаяся пневмокомпрессия).

Профилактика ТЭЛА в группе высокого риска

У пациентов высокого риска для профилактики тромбоэмболии дополнительно используется введение препаратов, снижающих риск тромботических осложнений.

Алгоритм профилактики прямыми антикоагулянтами

Уровень тромбоцитов исследуется до начала гепаринопрофилактики, к концу первой недели, через 10 дней после ее начала. При исходной тромбоцитопении ниже 50×109/л препараты гепарина не назначаются. При снижении исходно нормального уровня тромбоцитов менее 100×109/л препараты гепарина немедленно отменяются.

Правила введения гепаринов (в том числе и низкомолекулярных):

• Препарат нельзя вводить внутримышечно;
• Инъекции желательно проводить в положении больного лежа;
• Инъекции следует производить в параумбиликальную область. Иглу вводят вертикально на всю ее длину, придерживая складку кожи между большим и указательным пальцами. Складку отпускают только после завершения инъекции и извлечения иглы. Не следует массировать место инъекции после введения препарата;
• Нельзя смешивать с другими лекарствами.

Начало применения и длительность гепаринопрофилактики

Первую инъекцию выполняют за 2 или за 12 часов до операции (последний режим предпочтительнее, если планируется регионарная анестезия).

Продолжительность профилактической гепаринизации не менее 10 дней. При сохранении факторов риска:

• иммобилизация;
• гнойная инфекция;
• длительная катетеризация центральных сосудов;
• химиотерапия;
• сахарный диабет;
• не удаленная злокачественная опухоль;
• тромбофилии, исключая дефицит антитромбина III;
• ортопедические вмешательства.

Когда целесообразно продлить профилактику антикоагулянтами:

В этом случае дополнительным аргументом может служить сохранение тромбинемии (высокий уровень растворимых фибринмономерных комплексов и др.). Завершение профилактического курса производится индивидуально с учетом динамики факторов риска и тромбинемии. Пролонгация проводится низкомолекулярными гепаринами в указанных выше дозах, либо другими антикоагулянтами (например, варфарином под контролем МНО – международное нормативное отношение в пределах от 2,0 до 3,0, у лиц старше 65 лет от 1,5 до 1,8).

Эффективной такая профилактика считается, если нет симптомов появления и развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Среди абсолютных противопоказаний к приему больным антикоагулянтов называют, прежде всего, продолжающееся кровотечение. Также противопоказания включают повышенную чувствительность к лекарственному средству и прочим гепаринам, выраженные нарушения функционирования печенки, тромбоцитопению меньше 100×109/л.

Принципы антитромботической терапии у детей

Согласно данным литературы, тромбоз сосудов различной локализации в течение последних лет диагностируют у детей все чаще, при этом тромботические и тромбоэмболические осложнения занимают все большее место среди причин инвалидизации и смертности пациентов. Так, распространенность венозного тромбоза у детей в Дании и Нидерландах составляет 1,4 случая [33], в Канаде и Гонконге — соответственно 0,70–0,74 случая на 100 000 детского населения в год [15, 19]. Частота инсультов у детей в возрасте от 1 до 18 лет колеблется в пределах 1,29–13,0 на 100 000 детского населения в год, а у новорожденных достигает 25,0 на 100 000 в год, при этом в половине случаев инсульт имеет ишемическую природу [34]. Клинически манифестные признаки различных тромботических осложнений наблюдаются у 5,3 пациентов на 10 000 детей, госпитализированных в течение года [21].

Те или иные виды тромбоза наблюдаются у детей разного возраста, но, суммируя данные ряда публикаций, можно сделать вывод о том, что наиболее высокий риск их развития отмечается у детей первого года жизни и у подростков, особенно у девочек. У большинства детей тромботические события отмечаются на фоне различных заболеваний — врожденных пороков сердца, ревматической, инфекционной и онкологической патологии, после хирургических вмешательств, травмы и т. д. [22, 26].

Тромбофилия, характеризующаяся активацией свертывания крови, может быть вызвана как генетически обусловленными, так и приобретенными изменениями в системе гемостаза, определяя повышенный риск развития тромбоза сосудов различного калибра у пациента. Среди генетически обусловленных изменений наиболее часто у детей диагностируют тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов — антитромбина III (АТ III), протеинов C и S, резистентностью к активированному протеину С, обусловленной мутацией гена V фактора, мутацией аллеля G20210A в гене протромбина. Тромбофилию могут определять и другие генетически детерминированные нарушения гемостаза: высокие уровни ингибитора активатора плазминогена 1, дефицит плазминогена, дефицит гепарин-кофактора II и др. Гомозиготные формы некоторых из этих мутаций ассоциированы с возможностью развития тромбоза у детей уже в периоде новорожденности (фульминантная пурпура новорожденных). Показано, что тромбоз у детей с генетически обусловленными тромбофилиями в большинстве случаев возникает при воздействии дополнительных факторов риска. Но и пациенты с гетерозиготными формами мутаций нуждаются в профилактической антитромботической терапии, если предполагается воздействие на них тех или иных заранее известных факторов риска, например хирургического вмешательства.

Среди приобретенных изменений наиболее часто у детей наблюдаются тромбофилии, обусловленные иммунными факторами. Большое внимание специалисты уделяют изучению специфического синдрома, возникающего в организме при появлении антител, обладающих способностью взаимодействовать с антигенными детерминантами мембранных фосфолипидов и связанных с ними гликопротеинов [11]. Клинико-лабораторный симптомокомплекс, патогенетически связанный с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ) и характеризующийся венозным и/или артериальным тромбозом, у взрослых женщин синдромом потери плода (более двух случаев потери плода) и часто умеренной тромбоцитопенией, называется антифосфолипидным синдромом (АФС) [2, 6]. Причиной развития тромботических осложнений у детей разного возраста, в том числе и у новорожденных, могут явиться аФЛ. АФС может быть первичным или вторичным, развиваясь на фоне различных заболеваний. Чаще тромбоз в рамках АФС диагностируют у детей на фоне ревматической патологии, в первую очередь при системной красной волчанке, онкологических и инфекционных заболеваниях. Кроме того, тромбоз у детей может быть обусловлен метаболическими (гипергомоцистеинемия, диабет), медикаментозными и ятрогенными (шунтирование, протезирование) факторами и др.

К настоящему времени сложилось представление о тромбозе у детей как о мультифакториальной патологии, что определяет его значение в качестве мультидисциплинарной проблемы, привлекающей внимание специалистов различного профиля: педиатров, неонатологов, детских ревматологов, онкологов, инфекционистов, врачей отделений реанимации и интенсивной терапии и др.

Антикоагулянтная терапия необходима для лечения и предупреждения тромботических осложнений, однако определение тактики ее проведения у детей часто вызывает трудности, что обусловлено рядом причин. Установлено, что эпидемиология тромбозов и их локализация у детей и взрослых имеют существенные различия. Принципы антитромботической терапии детей были экстраполированы из рекомендаций терапевтов; вместе с тем очевидно, что при лечении этого контингента следует учитывать важные онтогенетические особенности гемостаза, которые касаются как патофизиологии тромботического процесса, так и ответа на лечение. Действительно, развитие тромбозов и эмболий у детей происходит на фоне формирующейся системы гемостаза, что определяет особенности их патогенеза, а также ответа организма ребенка на фармакологическое действие антитромботических препаратов. Установлено, в частности, что распределение, связывание и клиренс антитромботических препаратов имеют различия, ассоциированные с возрастом. Не вызывает сомнений, что частота и спектр интеркуррентных заболеваний, а также их лечение значительно меняются с возрастом больных, в то время как воздействие антитромботических препаратов существенно зависит от приема большого ряда других лекарственных препаратов. Следует отметить, что антитромботические препараты не выпускаются в дозах или формах, удобных для использования у детей, например в виде суспензий или жидкостей, а низкомолекулярные гепарины (НМГ), как правило, расфасованы в шприцы со стандартной дозировкой для взрослых. Особенности питания детей различного возраста, в частности вскармливания грудных детей, определяют существенные различия в их обеспеченности витамином К, что определяет трудности в разработке стандартных рекомендаций по применению оральных антикоагулянтов у детей разного возраста. Наконец, проведение длительной терапии антикоагулянтами может быть затруднено в связи с негативным отношением ребенка, что наиболее типично для подростков, или их родителей, т. е. зависит от социальных факторов [20].

Все вышеизложенное объясняет тот факт, что при наличии достаточно четких рекомендаций по диагностике, терапии и профилактике тромботических осложнений у взрослых в педиатрической практике эта проблема до сих пор не решена. Рекомендации по лечению и профилактике тромбоза у детей остаются недостаточно обоснованными и требуют дальнейшей разработки.

Как известно, фармакологические средства, влияющие на свертывающую систему крови, разделены на три большие группы: антикоагулянты прямого действия, антикоагулянты непрямого действия (АНД) и антиагреганты. Для правильного выбора нужного препарата необходимо учитывать различия в тромбообразовании в артериальном и венозном русле: при артериальном тромбозе ведущими факторами являются поражение и дисфункция сосудистой стенки и активация тромбоцитов, а также стеноз сосудов или вазоконстрикция; при венозном — системная гиперкоагуляция, замедление и нарушение кровотока.

В соответствии с патогенетическими механизмами происходит выбор антитромботических препаратов и их комбинаций.

Прямые антикоагулянты

Прямым антикоагулянтам принадлежит важная роль в профилактике и лечении тромботических осложнений. Наибольшее распространение в клинической практике всего мира получили гепарины, представляющие собой различающиеся по молекулярной массе гликозаминогликаны, состоящие из сульфатированных остатков Д-глюкозамина и Д-глюкуроновой кислоты. Механизм антикоагулянтного действия гепаринов связан с тем, что они образуют комплекс с антитромбином III, повышая способность последнего ингибировать тромбин, фактор Хагемана, факторы IX, X, XI и др.

Нефракционированный гепарин (НФГ) — основной препарат этой группы, широко использующийся для лечения как взрослых, так и детей. Тактика применения НФГ у детей должна основываться на мониторинге активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью поддержания его на уровне в 1,5–2,5 раза более высоком по сравнению с нормой. Трудности, связанные с контролем за терапией НФГ, отмечаются у детей с АФС при наличии волчаночного антикоагулянта (особой группы аФЛ), определяющего удлинение АЧТВ.

НФГ обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые ограничивают его применение в клинической практике. Вследствие гетерогенности структуры НФГ имеет относительно невысокую биодоступность (30%). Кроме того, НФГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. При появлении антител к этому комплексу возможно развитие гепариновой иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с потенциально наиболее опасной формой тромбоза, что определяет необходимость контроля количества тромбоцитов в крови. Одним из нежелательных эффектов НФГ является истощение антитромбина III при длительном применении препарата в больших дозах, что может вновь привести к гиперкоагуляции и тромбообразованию. Лечение гепаринами, в том числе НФГ, сопряжено с риском развития ряда осложнений, в первую очередь возникновения кровотечений. К другим побочным влияниям НФГ относятся остеопороз, алопеция, возможно проявление реакции гиперчувствительности.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ), получаемые путем деполимеризации НФГ, имеют более низкую молекулярную массу. Изменение структуры молекулы гепарина, т. е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой изменения его фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность (около 98%), чем НФГ, и больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками, т. е. их эффект более предсказуем. В отличие от НФГ почечный клиренс НМГ значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). НМГ в гораздо меньшей степени, чем НФГ, связываются с клетками эндотелия, что обеспечивает длительную циркуляцию их в плазме (в 2–4 раза дольше). Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от их влияния на фактор Ха, НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции. Кроме того, НМГ способствуют активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена. Контроль за лечением НМГ осуществляется на основании оценки анти-Ха-активности и у большинства больных не требуется. Контролировать лечение НМГ необходимо у детей, особенно раннего возраста, у пациентов с нарушением функции почек (фильтрация менее 30 мл/мин), у больных с онкопатологией и при наличии высокого риска кровотечений.

В целом НМГ следует отнести к группе препаратов выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений, поскольку они имеют более предсказуемое антикоагулянтное действие, обладают длительным действием, что определяет возможность их введения 1–2 раза в сутки, в большинстве случаев не требуют регулярного лабораторного контроля. НМГ устойчивы к действию антигепаринового фактора тромбоцитов, поэтому примерно в 10 раз реже, чем НФГ, вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению. НМГ в меньшей степени, чем НФГ, способствуют развитию остеопороза [4, 23, 24, 32].

В последние годы НМГ стали доступнее и в качестве альтернативных гепарину препаратов все чаще используются как для лечения, так и для профилактики тромбоза у детей. По данным литературы, НМГ у детей столь же эффективны и так же хорошо переносятся, как НФГ, и более просты для применения. Затраты на приобретение НМГ компенсируются за счет более простого лабораторного мониторинга и сокращения длительности пребывания больных в стационаре.

Показания к назначению НФГ и НМГ включают все случаи, сопряженные с необходимостью экстренной и интенсивной гипокоагуляции: острый тромбоз, требующий экстренного медицинского вмешательства (глубокий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочных артерий и мозговых сосудов, острый инфаркт миокарда и обусловленные им тромбоэмболические осложнения), операции на сердце и кровеносных сосудах, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и др.

Прямые антикоагулянты применяют при проведении экстракорпоральных методов (гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ) при наличии тромбинемии, которую диагностируют с учетом показателей фибринопептида А, D-димера, фрагментов протромбина 1+2, комплекса тромбин-антитромбин III, растворимых комплексов фибрин-мономера (РФМК), фибриногена. Тромбинемия является важным предиктором тромботической опасности, и динамический контроль ее выраженности является эффективным методом оценки проведенного лечения. Существенное повышение уровня Д-димера, комплекса тромбин-антитромбин III и фрагментов протромбина 1+2 наблюдаются при тромбозах, ТЭЛА, и уже в начальных стадиях ДВС-синдрома, что определяет диагностическую значимость этих маркеров. Вместе с тем следует отметить, что исследование Д-димера имеет ограниченное значение для диагностики тромбоза у новорожденных, поскольку существенные колебания его уровня в этом возрасте наблюдаются и у здоровых детей [10].

НФГ предпочтительны в сложных случаях при наличии высокого риска развития кровотечений и необходимости быстрого прекращения гепаринотерапии. НФГ используются при экстракорпоральном кровообращении в кардиохирургии, при этом контроль осуществляется на основании оценки свертывания крови прямо у постели больного.

НМГ широко применяются для профилактики тромбоза при пороках сердца, для предупреждения и лечения венозного тромбоэмболизма у взрослых. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что НМГ более эффективны в качестве стартовой терапии при венозном тромбоэмболизме у взрослых, чем НФГ, поскольку обеспечивают существенно более низкую частоту массивных кровотечений в начале лечения и более высокие показатели общей выживаемости [31]. Отмечены преимущества НМГ и у детей с тяжелым венозным тромбозом [9]. Следует подчеркнуть, что оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии после эпизода венозного тромбоза должна определяться индивидуально, с учетом оценки риска рецидива тромбоза при прекращении лечения и риска развития кровотечения при его дальнейшем проведении, в частности наиболее продолжительная терапия показана детям при наличии аФЛ и злокачественных новообразований [12].

Противопоказаниями для применения прямых антикоагулянтов являются гипокоагуляция различного генеза (гемофилия и др.), кровотечение, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит в стадии обострения с опасностью возникновения кровотечения, гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе для НФГ, тяжелые нарушения функции печени и почек.

Непрямые антикоагулянты

АНД являются препаратами выбора для длительной профилактики тромботических осложнений. Согласно рекомендациям, взрослые пациенты с венозным тромбоэмболизмом получают в течение не менее 5–7 дней НФГ внутривенно или НМГ подкожно, затем в течение 3 и более месяцев осуществляется переход на лечение антагонистами витамина К [30]. В настоящее время «золотым стандартом» из препаратов этой группы признан варфарин из-за его меньшей токсичности, быстрого действия и короткого (около 2 сут) последействия. Варфарин относится к производным кумарина. Главный механизм его действия состоит в блокаде конечного этапа синтеза (γ-карбоксилирования) в клетках печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови — факторов VII, X, IX и II (протромбина), а также в меньшей степени двух антикоагулянтов — протеинов C и S. Под влиянием АНД образуются неактивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II, не участвующие в процессе свертывания крови, в результате чего возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тромбина, развитию и прогрессированию тромбоэмболий. Скорость снижения активности вышеперечисленных факторов неодинакова. В первую очередь снижается активность фактора VII, а в последнюю — протромбина (примерно через 4 сут после начала приема препарата). В ходе исследований последних лет было установлено, что для достижения более выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет именно снижение содержания в плазме протромбина [18], поэтому при переводе больного с лечения НФГ или НМГ на поддерживающую терапию или профилактику варфарином последний важно назначать за 4–5 дней до отмены гепаринов для подбора оптимальной дозы препарата.

Лечебно-профилактическое применение варфарина должно сопровождаться систематическим лабораторным контролем. Цель лабораторного контроля при лечении АНД состоит в необходимости достижения и поддержания на нужном уровне гипокоагуляционного эффекта этих препаратов при минимальном риске развития геморрагических осложнений. В 1937 г. A. J. Quick и соавторы предложили использовать показатель протромбинового времени для оценки степени гипокоагуляции [27]. Сейчас результаты протромбинового теста принято оценивать с помощью показателя — Международного Нормализованного Отношения (МНО) (INR — International Normalized Ratio). МНО позволяет производить математическую коррекцию, стандартизирующую протромбиновое время различных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность. Оральные антикоагулянты все чаще используются в педиатрической практике, поэтому необходимо расширять возможности лабораторного мониторинга детей по месту жительства и их самоконтроля.

Индивидуальная чувствительность к варфарину обусловлена в первую очередь полиморфизмом цитохрома Р450СYP2C9, являющегося ключевым ферментом в окислении и клиренсе варфарина [6]. Фармакокинетические свойства варфарина зависят от структурного полиморфизма гена цитохрома СYP2C9, метаболизирующего варфарин. Каталитическая активность СYP2C9 является решающим фактором в определении концентрации варфарина в плазме крови. К настоящему времени идентифицировано шесть вариантов структурного полиморфизма. Данные аллельные варианты гена получили название СYP2C9*1 («дикий» аллель), СYP2C9*2 (Arg144Cys) и СYP2C9*3 (Ile 359Leu). Каталитическая активность фермента, кодируемого аллелями СYP2C9*2 и СYP2C9*3, снижена относительно СYP2C9*1. Было показано, что необходимая ежедневная доза варфарина у носителей мутантных аллелей СYP2C9*2 и СYP2C9*3 существенно ниже, чем у лиц с «диким» генотипом [17], а риск развития геморрагических осложнений выше. У пациентов с АФС нередко наблюдается резистентность к варфарину, которая имеет генетическую природу (мутация V и II факторов свертывания крови). В таких ситуациях приходится назначать в несколько раз большую дозу варфарина, чем обычно. Определение аллельных вариантов СYP2C9*2 и СYP2C9*3 у пациентов необходимо для оптимизации сроков подбора требуемой дозы варфарина и предупреждения развития геморрагических осложнений. Так, при обследовании 24 детей с системной красной волчанкой в нашей клинике аллельные варианты CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 были выявлены соответственно у 62,5, 25,0 и 12,5% больных, что сопоставимо с частотами аллельных вариантов гена CYP2C9 в популяции в исследовании О. В. Сироткиной и соавторов [3]. Проведение терапии варфарином у этих детей требовало строго индивидуального подхода.

Лечение тромботических осложнений у детей с помощью оральных антикоагулянтов является предметом активного изучения и обсуждения в течение последнего десятилетия, однако рекомендации по применению АНД у детей разного возраста еще находятся в стадии разработки. Так, авторы проспективных исследований, проведенных в Канаде и Аргентине, подчеркнув трудности использования варфарина у детей, отметили, что пациентам в возрасте до 12 мес требуются относительно большие дозы для достижения и поддержания МНО в необходимом терапевтическом интервале, более быстрая коррекция терапии при изменении МНО в целях избежания передозировки препарата, более частый лабораторный контроль при подборе дозы, а затем более редкий — при ее поддержании [5].

В 2000 г. VI Согласительной конференцией по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей произведен пересмотр диапазона терапевтических значений МНО и показаний для применения АНД [25], в частности при установлении рекомендуемых значений МНО у больных с АФС в пределах 2,0–3,0 [25]. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с достоверным вторичным и первичным АФС при лечении высокими дозами варфарина, позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне 3,0–4,0 по МНО, отмечается достоверное снижение частоты рецидивирования тромбозов [8], сопряженное, однако, с развитием геморрагических осложнений. Между тем недавно исследователи установили, что лечение варфарином в относительно низкой дозе (МНО в пределах 1,5–2,5) столь же эффективно для профилактики рецидивирования венозных тромбозов при АФС, как и применение более высоких доз препарата [1].

При невозможности использования варфарина длительную профилактику тромбоза можно проводить НМГ. Лечение НМГ безопаснее, чем терапия антагонистами витамина К, поэтому их предпочтительно назначать некоторым пациентам, живущим в отдаленных местах, не желающим регулярно проводить лабораторный мониторинг или имеющим противопоказания к применению антагонистов витамина К. Данные метаанализа свидетельствуют о том, что НМГ столь же эффективны, как и варфарин в предотвращении рецидива венозного тромбоза, однако более дороги [16, 30].

Антиагреганты — препараты, снижающие функциональную активность тромбоцитов, используются для профилактики и купирования тромбозов в артериальном и микроциркуляторном русле. Антиагреганты, применяемые в клинической практике, включают три основные группы препаратов: ацетилсалициловую кислоту (АСК), тиенопиридины и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов. Об эффективности лечения антитромбоцитарными средствами судят на основании исследования адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов в динамике. Критериями эффективности терапии АСК, по данным агрегатограммы, являются снижение коллаген- и аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов до 20%; для тиенопиридинов — снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Антиагреганты могут применяться самостоятельно или в качестве дополнения к антикоагулянтам. Наиболее широкое распространение в качестве антиагреганта получила АСК, для взрослых рекомендуемая доза препарата составляет 75–150 мг/сут, для детей — 1,5 мг/кг/сут [14]. Результаты проспективного мультицентрового исследования продемонстрировали сходную эффективность АСК и НМГ в предотвращении рецидива тромбоза у детей, перенесших ишемический инсульт [29]. Вместе с тем имеются сообщения о возможности проведения комбинированной терапии АНД и низкими дозами АСК при недостаточной эффективности монотерапии варфарином [28]. Одной из проблем, заставляющих проводить поиск новых антиагрегантных препаратов, является резистентность к АСК, характеризующаяся неспособностью препарата предупреждать развитие тромботических осложнений, адекватно подавляя продукцию тромбоксана А2. Резистентность к АСК выявляется у 5–45% пациентов, причем как среди различных групп больных, так и у здоровых лиц. Среди причин устойчивости к АСК рассматривают: полиморфизм и/или мутацию гена циклооксигеназы-1; возможность образования тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством циклооксигеназы-2; полиморфизм рецепторов IIb/IIIа тромбоцитов; активацию тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются АСК.

Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель) — угнетают АДФ-зависимый путь агрегации тромбоцитов, их действие наступает медленнее, чем у АСК, поэтому в начале терапии используются нагрузочные дозы препаратов. Среди нежелательных побочных эффектов тиенопиридинов следует назвать возможность развития тромбоцитопенической пурпуры и нейтропении в начале лечения с последующими рецидивами, реже отмечающихся при лечении клопидогрелем. Клопидогрель применяют в качестве препарата, альтернативного АСК, при невозможности использовать последний, например, в кардиохирургии.

Разные механизмы антитромбоцитарного действия тиенопиридинов и АСК предоставляют возможность комбинированного применения этих препаратов. Так, результаты различных международных мультицентровых рандомизированных исследований подтвердили преимущества комбинированной терапии клопидогрелем в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК или АСК и плацебо у взрослых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и показали хорошую переносимость препарата [13]. Сложности по применению тиенопиридинов в детской практике связаны с отсутствием разработанных доз для детей. Вместе с тем анализ опыта применения клопидогреля у 15 детей с пороками сердца в детском госпитале в Торонто [7] в дозах 1–6 мг/кг/сут в течение 1–6 мес продемонстрировал перспективность использования препарата для профилактики рецидивов тромбоза при относительно низкой частоте осложнений. В качестве стартовой дозы клопидогреля для детей авторы называют 1 мг/кг/сут.

Среди новых и перспективных препаратов рассматривают блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которые предотвращают образование связей тромбоцитов с фибриногеном и фибронектином, воздействуя на основной механизм агрегации тромбоцитов. Исследования показали высокую эффективность этих препаратов у взрослых больных кардиологического профиля, однако сведения о применении таких средств у детей практически отсутствуют. В доступной литературе нам встретилось лишь одно сообщение об успешном применении абциксимаба в комплексном лечении детей с болезнью Кавасаки. Авторами отмечено, что добавление препарата к стандартной терапии сопровождалось большим регрессом диаметра аневризм коронарных артерий в ранние сроки заболевания [20].

Таким образом, лечение и профилактика тромботических осложнений представляют собой одну из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной педиатрии, которая до сих пор не решена. Необходимость совершенствования медицинской помощи детям требует привлечения внимания педиатров к поиску наиболее оптимальных схем антикоагулянтной терапии у детей разного возраста.

Литература

1. Алекберова З. С., Решетняк Т. М., Кошелева Н. М. и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев//Клиническая медицина. 1996. № 6. С. 39–42.
2. Насонов Е. Л., Иванова М. М. Антималярийные (аминохинолиновые) препараты: новые фармакологические свойства и перспективы клинического применения//Клиническая фармакология. Терапия. 1998. № 3. С. 65–68.
3. Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е., Кадинская М. И., Вавилова Т. В., Пчелина С. Н., Шварц Е. И. Аллельные варианты СYP2C9*2 и СYP2C9*3 гена цитохрома СYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином//Российский кардиологический журнал. 2004. № 6. С. 47–50.
4. Шилова А. Н., Ходоренко С. А., Воробьев П. А. и др. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных//Клиническая геронтология. 2002. Т. 8. № 4. С. 11–17.
5. Bonduel M. M. Oral anticoagulation therapy in children//Thromb. Res. 2006: 118: 85–94.
6. Crowther M. A., Ginsberg J. S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome//New. Engl. J. Med. 2003; 349: 1133–1138.
7. Finkelstein Y., Nurmohamed L., Avner M. et al. Clopidogrel use in children//J. Pediatr. 2005; 147: 657–661.
8. Harrison L., Johnston M., Massicotte M. P. et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy//Ann. Intern. Med. 1997; 126: 133–136.
9. Jilma B., Kamath S., Lip G. Y. H. Antithrombotic therapy in special circumstances. II — In children thrombophilia, and miscellaneous conditions//BMJ. 2003; 326: 37–40.
10. John C. M., Harkensee C. Thrombolytic agents for arterial and venous thromboses in neonates//The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005; 25: CD004342.
11. Kandiah D. A., Krilis S. A. Immunology of antiphospholipid antibodies and their interaction with plasma proteins//Lupus. 1996; 5: 153–155.
12. Kearon C. Duration of anticoagulation for venous thromboembolism//J. Thrombosis. Thrombolysis. 2001; 12: 59–65.
13. Keller T. T., Squizzato A., Weeda V. B., Middeldorp S. Clopidogrel and aspirin versus aspirin for preventing cardiovascular disease in those at high risk//The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 1: CD005158.
14. Kutteh W. H. Antiphospholipid antibodies and reproduction//J. Reprod. Immunol. 1997; 35: 151–171.
15. Lee A. C. W., Li C. H., Szeto S. C., Ma E. S. K. Symptomatic venous thromboembolism in Hong Kong Chinese Children//Hong Kong Med. J. 2003; 9: 259–262.
16. Merkel N., Gunther G., Schobess R. Long-term treatment of thrombosis with enoxaparin in pediatric and adolescent patients//Acta. Haematol. 2006; 115: 230–236.
17. Miners J. O., Birkett D. J. Cytochrome P. 450 CYP2C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism//Br. J. Clin. Pharmacol. 1998; 45: 25–538.
18. Mitchell L., Abshire T., Hanna K. et al. Supranormalizing antithrombin levels is safe in children with acute lymphoblastic leukemia treated with L-asparaginase: results of the PARKAA study [abstract]//Blood. 1999; 94 (suppl): 27.
19. Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry//Pediatr. Res. 2000; 47: 763–766.
20. Monagle P., Chan A., Massicotte P., Chalmers E., Michelson A. D., Antithrombotic Therapy in Children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy//Chest. 2004; 126: 645–687.
21. Nowak-Gottl U., Duering C., Kempf-Bielack B., Strater R. Thromboembolic diseases in neonates and children//Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003/2004; 33: 269–274.
22. Ogasawara M., Aoki K., Matsuura E., Kunimatsu M. Anticardiolipin antibodies in patients with pregnancy loss induse factor Xa production in the presense of beta 2-glycoprotein I//Amer. J. Reprod. Immunol. 1995; 34: 269–273.
23. Perona A., Galligani L. The clinical syndrome associated with antiphospholipid antibodies. A diagnosis to be confirmed after a long follow-up//Minerva. Pediatr. 1995; 47: 39–41.
24. Petri M. Evidence-based management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome//Curr. Rheumatol. Report. 2003; 5: 370–373.
25. Severin T., Sutor A. H. Heparin-induced thrombocytopenia in pediatricsn//Semin. Thromb. Hemost. 2001; 27: 293–299.
26. Solymar L., Rao P. S., Mardini M. et al. Prosthetic valves in children and adolescents//Am. Heart. J. 1991; 121: 557–568.
27. Stein P. D., Alpert J. S., Bussey H. I., Dalen J. E., Turpie A. G. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves//Chest. 2001; 119 (Suppl): 220–227.
28. Steward D. J., Haining R. L., Henne K. R. et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYPC9*3//Pharmacogenetics. 1997; 7: 361–367.
29. Strater R., Kurnik K., Heller C. et al. Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective follow-up study//Stroke. 2001; 32: 2554–2558.
30. Van der Heijden J. F., Hutten B. A., Buller H. R., Prins M. H.//Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism//The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001; 1: CD002001.
31. Van Dongen C. J. J., van den Belt A. G. M., Prins M. H., Lensing A. W. A. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism//The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004; 18: CD001100.
32. Von Landenberg P., von Landenberg C., Scholmerich J., Lackner K. J. Antiphospholipid syndrome. Pathogenesis, molecular basis and clinical aspects//Med. Clin. 2001; 96: 331–342.
33. Van Ommen C. H., Heijboer H., Buller H. R. et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands//J. Pediatr. 2001; 139: 676–681.
34. Williams A. N. Childhood stroke: beyond re-inventing the wheel//Eur. J. Paediatr. Neurol. 2000; 4: 103–107.

Н. С. Подчерняева, доктор медицинских наук, профессор М. Ф. Меграбян Н. Д. Вашакмадзе С. Г. Нестерова ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Передозировка антикоагулянтов

В случае кровотечения врачи внутривенно вводят 1% раствор протамина сульфата. Гепарин используют так: для нейтрализации 100 ЕД гепарина вводят 0,1 мл 1% раствора протамина сульфата. Актуально применение в данных целях низкомолекулярных гепаринов: 0,6 мл 1% раствора протамина сульфата нейтрализует 0,1 мл низкомолекулярного гепарина.

Отдельные антикоагулянты

Гепарин

Гепарин натрия назначается в дозе 15000 ME на 24 часа, а при массе тела больного менее 50 кг суточную дозу гепарина снижают до 10000 ME. В плановой хирургии первая инъекция осуществляется за 2 часа до операции, интервал между инъекциями 8 часов

Низкомолекулярные гепарины

Есть два подхода к назначению препаратов: основанный на расчетах и на результатах клинических исследований. Расчет дозы: от 4000 до 6000 ЕД анти Ха в сутки. Инъекции делают 1 или 2 раза в сутки. В экстренной хирургии возможно начало гепаринопрофилактики после хирургической операции, но не позже 12 часов после ее окончания.

Дальтепарин (фрагмин) суточная доза 5000 ME, при массе тела выше 120 кг суточная доза 7500 ME. В клинических исследованиях изучена суточная доза 5000 ME.

Надропарин кальция (Фраксипарин) суточная доза 5750 ME (0,6 мл), при массе тела выше 120 кг суточная доза 7550 ME (0,8 мл). В клинических исследованиях показана более высокая эффективность дозировки 0,3 (2875 ЕД), чем нефракционированного гепарина в дозе 15000 ЕД в сутки, в одном исследовании при весе пациентов свыше 70 кг использовалось 0,6 мл надропарина кальция (5750 ЕД).

Эноксипарин (Клексан) суточная доза 4000 ME (40 мг), при массе тела выше 120 кг суточная доза 6000 ME (60 мг). В исследованиях, в основном, показана эффективность 30-40 мг эноксапарина, имеются сообщения о том, что доза 20 мг статистически не отличается по эффективности от 15000 ЕД нефракционированного гепарина в сутки.

Ингибиторы Xa фактора

Ривароксабан (Ксарелто) прямой ингибитор Xa фактора (выпускается в таблетках), назначают его по 10 мг 1 раз в сутки. Противопоказан при беременности и почечной недостаточностьи тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

Фондапаринукс (Арикстра), синтетический ингибитор Xa фактора. Препарат вводят не ранее чем через 6 ч после завершения операции по 2,5 мг 1 раз в сут-ки п/к. У больных, возраст которых более 75 лет, и/или масса тела меньше 50 килограмм, и/или у которых умеренно нарушенна функция почек (КК≤ 3050 мл/мин), от введения препарата лучше воздержаться.

Прямое и непрямое действие медикаментов

Лекарства влияют на выработку тромбина. Список популярных препаратов с прямым спектром действия на основе гепарина представлен:

• Ардепарином;
• Кливарином;
• Лонгипарином;
• Надропарином;
• Сандопарином.

Производные гепарина снижают скорость свертывания крови.

Первым непрямым антикоагулянтом был препарат Дикумарол, на сегодняшний их насчитывается больше сотни разновидностей. Действие медикаментозных средств основано на замедлении функции витамина К, от которого зависят отдельные факторы свертывания. Бесконтрольный прием данной подгруппы лекарств повышает риск формирования геморрагических осложнений.

Непрямые коагулянты разделены на два основных вида:

1. На основе индандиона – список известных представителей подгруппы представлен Фениндионом, Дифениндионом, Анисиндионом. На практике используется только Фенилин, остальные медикаменты вызывают аллергические реакции и не показывают стабильного эффекта при влиянии на противосвертывающую систему крови.
2. На основе кумарина – главный компонент выделяется из растений в лабораторных условиях, применяется для борьбы с повышенным формированием тромбов. Лечение патологии проводится Варфарином, Мареваном, Синкумаром, Неодикумарином и другими антикоагулянтами.

Терапия указанной группой лекарств требует постоянного контроля врача из-за риска возникновения побочных реакций.