Применение пентоксифиллина при перемежающей хромоте

Применение пентоксифиллина при перемежающей хромоте

Н.А. ВАУЛИН

, к.м.н.,
ГКБ №29, Москва
Облитерирующее атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, приводящее к уменьшению кровотока, встречается примерно у 12% населения. Наиболее часто встречающееся проявление этой патологии в стадии перемежающей хромоты. Боль при этом возникает только на определенной физической нагрузке и пропадает при остановке. Перемежающую хромоту выявляют с частотой 6,4—15,5 на 1 000 человек старше 55 лет. В статье рассмотрены основные принципы лечения этой патологии. Оценена эффективность применения с этой целью препарата пентоксифиллин.
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и перемежающая хромота
Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей приводит к сужению просвета сосудов и тем самым к уменьшению кровотока. Распространенность этой патологии составляет примерно 12% [1]. При этом в возрасте от 50 до 60 лет — 6%, и до 20% у лиц старше 70 лет [ 2]. До 2/3 пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей имеют клинически значимые поражения коронарных артерий, а у 30—50% при КТ/МРТ мозга имеют признаки перенесенного инсульта. С другой стороны, такие факторы риска, как курение, гипертония, сахарный диабет способствуют прогрессированию перемежающей хромоты.

Перемежающая хромота — наиболее часто встречающееся проявление облитерирующего атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей в стадии субкомпенсации, (стадия II в соответствии с классификацией Покровского/Фонтейна), когда боль возникает только на определенной физической нагрузке и пропадает при остановке. Боли могут быть ноющие либо схваткообразные, пациенты могут жаловаться на тяжесть или слабость в нижних конечностях при нагрузке.

Заболеваемость составляет от 6,4 до 15,5 на 1000 человек старше 55 лет [3 ,4]. Перемежающая хромота имеет тенденцию к прогрессированию. Кроме того, на этом этапе развития болезни имеет место существенное — в 2,5 раза повышение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности относительно соответствующего по возрасту населения без этой патологии [5]. Не случайно все современные рекомендации предлагают расценивать перемежающую хромоту как эквивалент ИБС по уровню риска коронарных событий. Кроме того, от 1 до 3% пациентов переносят ампутацию в течение 5 лет. Нельзя не отметить и значительного снижения качества жизни за счет инвалидизирующего ограничения физической активности и мобильности пациентов.

Основные усилия по лечению перемежающей хромоты приходится на врачей амбулаторных учреждений. Так, согласно одному из исследований, 63% пациентов с недавно диагностированной перемежающей хромотой наблюдались и получали терапию у врачей общей практики, а направление к специалистам и госпитализации требовались только 37% [6]. Хорошая информированность врача относительно терапевтических возможностей и их эффектов — основа контроля симптомов и предотвращения прогрессирования процесса. Основными целями лечения пациента с перемежающей хромотой является торможение или блокирование развития патологического процесса, симптоматическое лечение уже имеющегося процесса и повышение толерантности к физическим нагрузкам с целью повышения физической активности и качества жизни (табл. 1

).

Лечение пациента с перемежающей хромотой подразумевает три основных компонента:

1. модификация факторов риска (отказ от курения, физическая активность, активная терапия сопутствующих сосудистых заболеваний: диабета, гиперлипидемии, гипертонии, коронарной болезни); 2. лекарственная терапия перемежающей хромоты, используемая в случае неэффективности вышеперечисленных мер для уменьшения симптоматики и повышения физической активности; 3. инвазивные вмешательства (хирургическая операция или эндоваскулярное вмешательство) проводится обычно при развитии инвалидизирующих симптомов и необходимость в них возникает у относительно небольшой — менее 10% — доли пациентов.

Фармакология пентоксифиллина

Для лечения перемежающей хромоты применяют ряд препаратов. Исторически первыми средствами были вазодилататоры (такие как папаверин), однако они не смогли доказать эффективность в ряде контролируемых исследований [7] и сейчас практически не применяются по такому показанию.

В РФ наибольшее распространение получил Пентоксифиллин — один из препаратов, активно используемых при этом состоянии. Препарат является тризамещенным производным метилксантина, обладает дозозависимым эффектом на гемореологические показатели. Он снижает вязкость крови, нормализует способность эритроцитов и лейкоцитов к деформации, облегчая тем самым их прохождение по капиллярам и улучшая микроциркуляцию и снабжение тканей кислородом [8,9]. Эти данные соответствуют данным о том, что у лиц с периферическим атеросклерозом имеет место повышение ригидности эритроцитов. Предполагается что описанные свойства могут быть обусловлены снижением концентрации фибриногена в плазме [10 ]. Описаны и антитромбоцитарные эффекты пентоксифиллина за счет ингибирования фосфодиэстеразы, связанной с мембраной тромбоцитов. Это приводит к накоплению уровней циклического АМФ, ингибированию синтеза тромбоксана и увеличению образования простацклина [11].

Пентоксифиллин быстро всасывается после приема внутрь и связывается с белками крови на 45%. После приема 400 мг таблетки максимальная концентрация в плазме достигается через 2—4 часа и составляет 0,3 мг/л. Пентоксифиллин подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Основными метаболитами являются I и V, концентрация которых после приема внутрь становится выше концентрации исходного вещества в 5 и 8 раз соответственно. Фармакокинетика пентоксифиллина и его V метаболита нелинейно зависит от дозы. Время полувыведения и площадь под кривой концентрации-времени увеличивается с увеличением дозы [12,13]. Время полувыведения собственно пентоксифиллина составляет от 0,4 до 0,8 ч, а его метаболитов — 1—1,6 ч. Продуктом биотрансформации является метаболит V с основным путем выведения через почки.

Контролируемые клинические исследования
В отличие от клинических исследований антиангинальных препаратов, где при нагрузочных тестах наиболее достоверным и воспроизводимым показателем являются характерные изменения на ЭКГ, при изучении препаратов для лечения перемежающей хромоты приходится довольствоваться только субъективными ощущениями пациентов. Помимо всего прочего, этот показатель обладает довольно низкой воспроизводимостью — день ото дня один и тот же пациент может показывать существенно различающиеся результаты.

Отчасти этими соображениями можно объяснить некоторые противоречия в полученных результатах [14 ,15 ,16 ,17 ].

Среди препаратов, применяемых при перемежающей хромоте в РФ, пентоксифиллин, пожалуй, наиболее изученный. В ряде плацебо-контролируемых исследований пентоксифиллин, назначенный для лечения перемежающей хромоты, увеличивал общую проходимую дистанцию. Однако, справедливости ради, надо отметить, что были и исследования без положительных результатов. Основными конечными точками в описываемых исследованиях были дистанция безболевой ходьбы (ДБХ) и максимально проходимая дистанция (МПД), которую способен пройти больной за определенный отрезок времени. Существенные различия в результатах исследований могут быть объяснены небольшим количеством наблюдений, большим разбросом в методах учета конечных точек, проблемами с данными о курении и длительности симптоматики до включения в исследование [18].

Ernst с соавторами провел рандомизированное двойное слепое исследование на 40 пациентах по оценке эффективности пентоксифиллина 1 200 мг/день в отношении ДБХ и МПД по сравнению с плацебо [19]. Обе группы занимались терапевтическими физическим тренировками (ходьба в течение 1 часа 2 раза в неделю). Кроме функциональных показателей оценивалась вязкость крови при помощи ротационного вискозиметра. Через 1 и 8 недель среднее МПД была достоверно больше в группе пентоксифиллина (409 м), чем плацебо (293 м). Однако через 12 недель этот показатель достоверно не различался. Ни на одном из этапов не было отмечено достоверных различий по ДБХ. Достоверные различия по вязкости крови в пользу пентоксифиллина были отмечены через 12 недель терапии: 5,18 мПа против 5,74 мПа в группе плацебо (p=0,006). Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод об эффективности пентоксифиллина при его применении в комбинации с физическими тренировками у больных с перемежающей хромотой.

Эффективность и безопасность пентоксифиллина при лечении пациентов с перемежающей хромотой была изучена Porter с соавторами в плацебо контролируемом исследовании в параллельных группах включавшем 128 пациентов [20]. Первичными конечными точками были ДБХ и МПД по данным стандартного теста на тредмиле. Пентоксифиллин назначали в дозах от 600 до 1200 мг/день. Тредми-тест выполняли каждые 2 недели. Через 24 недели после включения в исследование пентоксифиллин оказался достоверно эффективнее плацебо: средние значения ДБХ и МПД в группе вмешательства составили 179 и 247 м соответственно, а в группе плацебо — 158 и 229 м (p = 0,016 и 0,035, соответственно для различий между группами). Переносимость пентоксифиллина была неплохой. Нежелательные явления зафиксированы у 37 из 67 пациентов (55%) в группе вмешательства и у 24 из 61 (39%) в группе плацебо. Наиболее часто встречающейся жалобой была тошнота: у 24 в группе пентоксифиллина против 3 в группе плацебо (p < 0,05).

Lindgarde с соавторами провели многоцентровое плацебо-контролируемое исследование на 150 пациентах с перемежающей хромотой.[21] В течение 12 месяцев больные получали 1200 мг пентоксифиллина или плацебо. Для того, чтобы убедиться в стабильном течении заболевания, в дизайн была включена вводная фаза, когда всем пациентам назначалось плацебо на 4—6 недель. Как и в предыдущей работе, эффективность оценивали по ДБХ и МПД. Диагноз атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей основывался на клинической картине, данных ангиографии, а так же неинвазивной УЗДГ до и после физической нагрузки. В исследование включали пациентов с диагностированным заболеванием более 1 года назад, с плечелодыжечным индексом менее 0,8 в состоянии покоя. В результате небольшое, но достоверное увеличение МПД через 16—24 недель терапии отмечено в группе получавших пентоксифиллин (доля увеличения дистанции по отношению к исходному уровню 31% против 9% в группе контроля, p = 0,023). В отношении переносимости и побочных эффектов, достоверных различий отмечено не было.

В плацебо контролируемом шестимесячном исследовании Roekaerts и Deleers с довольно сложным дизайном оценивали эффективность и безопасность пентоксифиллина в дозе 1200 мг\д (на три приема) у 36 пациентов с перемежающей хромотой [22]. Исследование предполагало 2 фазы — первая кроссоверная (n = 20 ) и вторая — в параллельных группах (n = 16). Конечными точками были МПД, ДБХ, а так же субъективная оценка мобильности самими пациентами по 5-балльной шкале. Через 6 месяцев в группе, получавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение ДБХ и МПД как по отношению к исходному уровню (на 124% и на 101%, соответственно) (p < 0,05) так и по отношению к изменениям в группе сравнения (28% и 9%, незначимо по отношению к исходному уровню). При заполнении анкет, 24 из 36 пациентов на фоне терапии пентоксифиллином отметили улучшение против 7 пациентов в группе контроля. Кроме того в группе пентоксифиллина было достоверно меньше жалоб на боли в покое, мышечные судороги, парестезии. Авторы отметили так же хорошую переносимость препарата.

В кроссоверном плацебо-контролируемом исследовании Di Perri и Guerrini изучали эффекты пентоксифиллина у 24 пациентов (по 12 в каждой группе) с нарушением кровообращения в сосудах нижних конечностей на уровне стадии II по Фонтену [23]. Каждая группа участвовала в одном из двух периодов терапии: пентоксифиллином (1200 мг/д на три приема) или плацебо в течение 8 недель с перерывом на 2 недели «отмывочной» фазы, после которой группы менялись терапией. Первичной конечной точкой была ДБХ, а скорость ходьбы задавалась метрономом — 120 шагов в минуту. В обеих группах, принимавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение на 60% (p < 0,01) дистанции, проходимой без боли. В группах плацебо достоверных различий не выявлено. Не зарегистрировано нежелательных явлений.

Однако, как было сказано выше, в ряде исследований не удалось выявить эффективность пентоксифиллина у пациентов с перемежающей хромотой, либо он был эффективен только у отдельных пациентов. Так, в работе Green и McNamara [24] 130 человек с перемежающей хромотой получали 1200 мг\д пентоксифиллина 9 в течении 9 месяцев. Первичная конечная точка в виде тяжести симптомов перемежающей хромоты и оценка влияния перемежающей хромоты на образ жизни достоверно не улучшалась у 88 из 124 (71%) пациентов. Только у 13 (10%) отмечено улучшение симптоматики в первые 2—3 месяца терапии, после чего эффект пропадал. При этом не было отмечено корреляции между исходной тяжестью заболевания и эффективностью препарата.

Метаанализы

Учитывая противоречивость данных, полученных в небольших рандомизированных исследованиях, было проведено несколько метаанализов.

Так при анализе 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований [25] было показано, что пентоксифиллин приводит к статистически значимому увеличению ДБХ (в среднем на 29,4 м; 95% ДИ 13,0—45,9 м] и к увеличению МПД (48,4 м; 95% ДИ 18,3—78,6 м). На основании результатов работы, исследователи сделали заключение, что пентоксифиллин улучшает толерантность пациентов с умеренной симптоматикой к ходьбе.

Задачей метаанализа Кокрановского сообщества 2011 г. [26] была оценка эффективности пентоксифиллина в отношении физической активности пациентов с перемежающей хромотой. Оценивались МПД и ДБХ. В анализ были отобраны все контролируемые клинические исследования, где [27] в качестве контроля использовалось либо плацебо, либо другой препарат сравнения. Были обработаны данные 2816 пациентов из 23 исследований, результаты которых были опубликованы к началу 2011 г. Общая дистанция, которую могли пройти пациенты без остановки была больше в группе пентоксифиллина по сравнению с плацебо; разброс значений составил от 1,2% до 155% в пользу пентоксифиллина. Различия в дистанции безболевой ходьбы были более существенны и составили от 33% до 73% относительно плацебо. Сами авторы связали это с высокой гетерогенностью исходных данных — различия между пациентами в разных исследованиях, как по исходным показателям, так и по схемам применения препарата оказались очень значительными. Это не позволило провести анализ достоверности. Тем не менее, опираясь на накопленные данные, хорошую переносимость препарата авторы указали на эффективность применения пентоксифиллина в сочетании с другими вмешательствами при перемежающей хромоте, включая терапевтическое изменение образа жизни, воздействие на факторы риска. Кроме того, авторы подчеркивают, что межиндивидуальные различия требуют индивидуального подхода в оценке эффективности.

Безопасность и переносимость

Пентоксифиллин, как правило, хорошо переносится. Из нежелательных явлений несколько чаще встречаются желудочно-кишечные (диарея, диспепсия, тошнота) и нарушения со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение). Реже встречается гипотония и отеки. Клинические исследования с пентоксифиллином проводились с таблетками замедленного высвобождения и с капсулами немедленного высвобождения (доступны только для клинических исследований). Нежелательные явления чаще отмечались на фоне приема капсул.[28] Существуют данные о повышении кровоточивости и/или увеличении протромбинового времени у пациентов, принимавших пентоксифиллин одновременно с антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами. И хотя причинная связь с пентоксифиллином не установлена, рекомендуется более тщательно контролировать показатели гемостаза (МНО, уровень гемоглобина, гематокрит) у больных получающих антикоагулянты, включая варфарин или у лиц с высоким риском кровотечений (например после хирургических вмешательств). [29]. Поскольку пентоксифиллин является производным метилксантина, у пациентов, одновременно принимающих теофиллин-содержащие препараты, следует мониторировать признаки теофиллиновой интоксикации.

Дозировка

Пентоксифиллин назначается при целом ряде сосудистых заболеваний, включая облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, цереброваскулярные поражения и другие [30]. Рекомендованная дозировка при перемежающей хромоте — 1200 мг/сут С этой точки зрения, удобнее применять ретардированные формы пентоксифиллина — Вазонит (600 мг 2 р/сут). В РФ в настоящее время это единственный пентоксифиллин в такой дозировке. Несмотря на то, что эффект начинает проявляться через 2—4 недели, рекомендуется продолжать терапию не менее 8 недель подряд. Как было продемонстрировано в исследованиях, клинически значимые эффекты сохраняются на протяжении 6 месяцев [31,32 ]. В единственной опубликованной работе об использовании Вазонита у больных с перемежающейся хромотой в 20 сосудистых отделениях Росии было включено 373 пациента. Вазонит-ретард® назначался открыто амбулаторно по 1 таблетке (600 мг) 2 раза в день (1200 мг в сутки) на 2 месяца [26]. Показаниями для назначения Вазонит-ретарда® были:

• наличие у пациента перемежающейся хромоты (ишемия конечности IIА и IIБ степени), без ограничения ходьбы со стороны сердца; • неэффективность (со слов больного) предшествующей консервативной терапии пентоксифиллином (трентал, агапурин и пентоксифиллин).

Основные результаты исследования представлены в таблице 2

.

Осложнений, приведших к отмене препарата, не было. Побочные эффекты в виде тошноты и выраженного «прилива» к голове отмечены менее чем у 2% больных в обеих группах. Причем, эти побочные явления наблюдались, как правило, в начале лечения.
На основании результатов исследования, авторы сделали заключение о том, что Вазонит-ретард® является эффективным лечебным препаратом у пациентов, страдающих перемежающейся хромотой. Побочные его эффекты развиваются менее чем в 2% случаев и не приводят к отмене препарата. Он может быть рекомендован для широкого применения у больных с перемежающейся хромотой при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. Необходимо отметить еще одно очень важное достоинство препарата Вазонит-ретард®, о котором положительно отзываются практически все пациенты, получавшие его, это двухразовый прием в сутки в отличие от трехразового приема трентала 400 или агапурина 400. . В случае плохой переносимости дозу препарата можно увеличивать постепенно до целевой 1200 мг/сут.

В национальных рекомендациях пентоксифиллин входит в раздел фармакотерапии перемежающей хромоты (Класс IIB) в качестве одного из основных препаратов для увеличения МПД (Уровень доказательности A). В отсутствие цилостазола в РФ, пентоксифиллин может рассматриваться как одно из основных лекарственных средств для лечения пациентов с перемежающей хромотой [33].

Несмотря на эффект, не надо забывать, что применение пентоксифиллина дает симптоматическое облегчение, а не воздействует на причину заболевания. Главным в лечении пациентов с перемежающей хромотой остается модификация факторов риска: отказ от курения, контроль уровня сахара при диабете, гиполипидемическая терапия, контроль артериального давления, применение антитромбоцитарных средств. Указанные меры не только способны ограничить прогрессирование перемежающей хромоты, но и снизить глобальный риск сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза, заболеваемость и смертность. Кроме того, нельзя забывать и о пользе физических тренировок (ходьбы) желательно на ежедневной основе.

Пентоксифиллин рекомендуется к назначению уже после начала терапевтического изменения образа жизни и назначения указанных выше препаратов. При условии их неэффективности (недостаточной эффективности) рекомендуется добавление пентоксифиллина.

Несмотря на то, что увеличение дистанции, которую пациенты могут проходить может быть не очень большим, как правило качество жизни больных повышается существенно.

Другим эффективным и доказанным средством в отношении симптомов перемежающей хромоты является цилостазол, однако этот препарат не зарегистрирован в РФ.

Перспективными разработками являются генная терапия, активирующая ангиогенез, но пока что это вмешательство еще недостаточно хорошо изучено [33].

Заключение

Перемежающая хромота — распространенный инвалидизирующий симптом вследствие атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей, требующий комплексного подхода: мер по терапевтическому изменению образа жизни, включая физические нагрузки, терапии, направленной на модификацию факторов риска (статины, ингибиторы АПФ, антитромбоцитарные средства.) и терапию, направленную на уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни. К этой группе относится пентоксифиллин (Вазонит). Препарат Вазонит представляет собой пролонгированную форму пентоксифиллина, которая при двукратном применении (1 таб. — 600 мг) позволяет сохранить терапевтическую дозировку активного вещества в течение суток без ночных перерывов в терапии. Дозировка пентоксифиллина 1200 мг в сутки считается оптимальной. Применение других, непролонгированных форм пентоксифиллина предполагает более сложные схемы приема, которые могут быть неудобными для пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. HIATT WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001; 344: 1608e1621. 2. Gillings DB. Pentoxifylline and intermittent claudication: review of clinical trials and cost effectiveness analyses. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 25(suppl 2): S44-50. 3. Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG, Whiteman M, Dunbar J, Housley E, et al.Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. International Journal of Epidemiology 1996; 25(6): 1172–81. 4. Meijer WT, Cost B, Bernsen RM, Hoes AW. Incidence and management of intermittent claudication in primary care in The Netherlands. Scandinavian Journal of Primary Health Care 2002; 20(1): 33–4. 5. Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and limb. Seminars in Vascular Surgery 1999; 12(2): 123–37. 6. Meijer WT, Cost B, Bernsen RM, Hoes AW. Incidence and management of intermittent claudication in primary care in The Netherlands. Scandinavian Journal of Primary Health Care 2002; 20(1): 33–4. 7. Coffman JD. Vasodilator drugs in peripheral vascular disease. N Engl J Med 1979; 300: 713-7. 8. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel. 9. Jan; Dawson, DL, Cutler BS, Meissner MH et al. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication. Circulation. 1998; 98: 678-86. 10. Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 1987; 34: 50-97. 11. Samlaska CP, Winfield EA. Pentoxifylline. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 603-21. 12. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel. 13. Jan.; Yoshitomi Y, Kojima S, Sugi T et al. Antiplatelet treatment with cilostazol after stent implantation. Heart. 1999; 80: 393-6. 14. Girolami A, Büller HR. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl: a meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 337–45. 15. Hood SC, Moher D, Barber GG. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 1996; 155: 1053–9. 16. Ernst E. Pentoxifylline for intermittent claudication: a critical review. Angiology 1994; 45: 339–45. 17. Radack K, Wyderski RJ. Conservative management of intermittent claudication. Ann Intern Med 1990; 113: 135–46. 18. Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 1987; 34: 50-97. 19. Ernst E, Kollar L, Resch KL. Does pentoxifylline prolong the walking distance in exercised claudicants? A placebo-controlled double-blind trial. Angiology. 1992; 43: 121-5. 20. Porter JM, Cutler BS, Lee BY et al. Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am Heart J. 1982; 104: 66-72. 21. Lindgarde F, Jelnes R, Bjorkman H et al. Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronic occlusive peripheral arterial disease. Scandinavian Study Group. Circulation. 1989; 80: 1549-56. 22. Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebo-controlled administration. Angiology. 1984; 35: 396-406. 23. Di Perri T, Guerrini M. Placebo controlled double blind study with pentoxifylline of walking performance in patients with intermittent claudication. Angiology. 1983; 34: 40-5. 24. Green RM, McNamara J. The effects of pentoxifylline on patients with intermittent claudication. J Vase Surg. 1988; 7: 356-62. 25. Hood SC, Moher D, Barber GG. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized, controlled trials. Can Med Assoc J. 1996; 155: 1053-9. 26. Покровский А.В., Калинин А.А., Чупин А.В., Замский К.С., Колосов Р.В., Маркосян А.А. Вазонит ретард в лечении больных с перемежающейся хромотой при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. Т. 9. № 2. С. 19. 27. Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M, Booth A, Michaels JA. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD005262. DOI: 10.1002/14651858.CD005262.pub2. 28. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel. 29. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel; 1998 Jan. 30.

30. Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs. 1987; 34: 50-97. 31. Trental (pentoxifylline) product information. Kansas City, MO: Hoechst Marion Roussel; 1998. 32. Jan.,Yoshitomi Y, Kojima S, Sugi T et al. Antiplatelet treatment with cilostazol after stent implantation. Heart. 1999; 80: 393-6. 33. Национальные рекомендации по ведению пациентов с патологией артерий нижних конечностей: ангиология и сосудистая хирургия. Приложение. 2013. Т. 19, № 2. C. 1–67.
Источник: Медицинский совет, № 4, 2015