Е.Н. Серебрякова
Кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России
В статье обсуждаются проблемы часто болеющих детей (ЧБД) и мероприятия, способствующие снижению заболеваемости острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в детской популяции. Рассматриваются вопросы эффективности пробиотиков как способа снижения частоты эпизодов ОРЗ у детей и патогенетические механизмы, обеспечивающие иммуномодулирующий эффект под влиянием пробиотиков. Показано, что препарат «РиоФлора Иммуно Нео» может быть использован в комплексной терапии ЧБД. Ключевые слова:
часто болеющие дети, острые респираторные заболевания, пробиотики, иммунная система, РиоФлора Иммуно Нео.
Сведения об авторе: Серебрякова Елена Николаевна – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»
Как известно, состояние микробиоценоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) определяется соотношением количества поступающих извне микроорганизмов (≈109 в сутки), интенсивностью их размножения, гибели и выделения с калом (1012—1014 в сутки). Из всех биотопов организма человека наибольшая численность и видовое разнообразие бактерий отмечается в микробиоме кишечника: на площади в 200 м2 обитает 1012—1014 бактерий и может встречаться до 450—500 видов различных микроорганизмов, общая масса которых доходит до 5% массы самого кишечника [1, 2]. Максимальное количество бактерий определяют в содержимом толстой кишки — более 109 в 1 г фекалий [3, 4].
Основную массу — до 90% всей микрофлоры кишечника — составляют микроорганизмы так называемой главной группы (бифидобактерии и бактероиды), около 10% — сопутствующая микрофлора (лактобактерии, энтерококки, эшерихии), менее 1% — остаточная микрофлора (энтеробактер, протей, цитробактер, дрожжи, клостридии, стафилококки, аэробные бациллы и другие).
Нормальная микрофлора кишечника участвует в формировании иммунобиологической реактивности макроорганизма, в борьбе с внедрением и размножением патогенных микроорганизмов, образовании витаминов В1, В2, В6, С, К, никотиновой, фолиевой кислот и биотина, в сорбции и экскреции многих микроэлементов, утилизации непереваренной пищи, в энтерогепатической циркуляции желчных кислот и детоксикации [5—7].
Целостность кишечного барьера, состоящего из эпителия, муцинов и иммуноглобулинов (Ig) A и имеющего абсолютное значение для здоровья, обеспечивается, в том числе, и состоянием микробиоты кишечника. Нарушение целостности кишечного барьера играет роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, болезни «трансплантат против хозяина», сахарного диабета 1-го типа, целиакии, септических осложнений и полиорганной недостаточности [8, 9].
С конца XIX века ученые изучают состояние микрофлоры кишечника человека и способы ее коррекции. Более ста лет назад великим русским ученым, Нобелевским лауреатом, профессором Пастеровского института И.И. Мечниковым была выдвинута теория, согласно которой молочнокислые бактерии способствуют улучшению здоровья человека и продлению его жизни. Немецким профессором А. Ниссле в 1917 г. во время Первой мировой войны, еще до открытия А. Флемингом пенициллина, был выделен непатогенный штамм кишечной палочки, который не вызывал энтероколит при тяжелой эпидемии шигеллеза [10].
Термин «пробиотики» впервые использовали D. Lilly и R. Stilwell [11] в 1965 г. для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов.
По определению Всемирной гастроэнтерологической ассоциации, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые могут быть включены в состав различных пищевых продуктов, лекарственных препаратов и пищевых добавок. В качестве пробиотиков, оказывающих положительное влияние на функции микрофлоры, чаще всего используются штаммы лакто- и бифидобактерий, пивоваренные дрожжи (Saccharomyces cerevisae
) и некоторые штаммы кишечной палочки [12]. Пробиотики рассчитаны на помощь человеческому организму, который в силу своего эволюционного развития имеет кишечную микрофлору [10]. Они оказывают благотворное влияние на физиологические функции и биохимические реакции путем оптимизации микробиологического статуса. Терапия бактериями может повысить эффективность полезных функций нормальной микрофлоры [13].
Традиционно пробиотиками называют все средства, применяемые для коррекции дисбиоза кишечника, но по составу они подразделяются на четыре группы: собственно пробиотики — препараты на основе микроорганизмов или их метаболитов; пребиотики — содержат компоненты, которые являются питательным субстратом для нормальной микрофлоры кишечника и способствуют росту именно этой популяции микроорганизмов (олигосахариды, лактулоза, лизоцим, пантотеновая кислота, препараты инсулина, парааминометилбензойная кислота и другие); синбиотики — комбинация пробиотика и пребиотика; а также симбиотики — комбинация нескольких пробиотиков. Син- и симбиотики считаются наиболее эффективными за счет суммации действия составляющих их компонентов [14].
Согласно принятой в 1996 г. классификации среди препаратов, нормализующих кишечную микрофлору, выделяют четыре поколения:
I поколение — классические монокомпонентные препараты, содержащие один штамм бактерий;
II поколение — самоэлиминирующиеся антагонисты, не встречающиеся в кишечнике (например, препараты на основе Bifidobacterium subtilis
,
Bacillus cereus
, мутантных штаммов —
Bacillus
IP 5832);
III поколение — комбинированные препараты син- и симбиотики (например, Lactobacillus acidophilus
+
Bifidobacterium infantis
+
Enterococcus faecium
;
L. acidophilus
+
Saccharomyces
; комбинация мальтодекстрина и биомассы
B. bifidum
,
L. аcidophilus
,
Lactobacillus bulgaricus
; комбинация фруктоолигосахаридов из топинамбура и комплекса из бифидобактерий и лактобацилл; активные метаболиты
B. subtilis
+ гидролизат соевой муки (пребиотик) на сорбенте цеолите);
IV поколение — иммобилизованные на сорбенте живые бактерии или их метаболиты: B. bifidum
на частицах активированного угля, активные метаболиты
B. subtilis
+ гидролизат соевой муки (пребиотик) на сорбенте — цеолите [15, 16].
Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны обладать рядом важных свойств, позволяющих оказывать только положительный эффект на макроорганизм: оставаться резистентными к действию желчных кислот, соляной кислоты и панкреатических ферментов; сохранять жизнеспособность при прохождении через ЖКТ; обладать свойствами адгезии к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; иметь натуральное происхождение и быть безопасными при применении у человека; обладать антагонизмом к патогенным и потенциально патогенным микроорганизмам; оказывать клинически подтвержденное положительное влияние на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [17, 18].
Препараты пробиотиков используют для восстановления микрофлоры кишечника и повышения защитных свойств слизистых оболочек, а также для купирования и предупреждения развития аллергических и других иммунологических реакций [17].
Пробиотики уменьшают проницаемость кишечного барьера, стимулируя выработку защитной слизи и IgA, повышая жизнеспособность эпителиоцитов и увеличивая плотность межклеточных контактов [19].
Увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке оказывает положительный эффект на здоровье за счет производства витаминов и пищеварительных ферментов, а также компонентов, подавляющих потенциальные патогены, что снижает уровень аммиака в крови [10] и может иметь определенное значение при лечении пациентов с печеночной энцефалопатией.
В некоторых случаях позитивное действие на барьерную функцию эпителия кишечника оказывает и межуточная среда пробиотиков. Так, межуточная среда пробиотика VSL#3 повышает жизнеспособность эпителия in vitro
. Этот эффект наиболее выражен у
B. infantis
[20, 21].
Имеется клинический опыт успешной профилактики и лечения пробиотиками острого вирусного гастроэнтерита, антибиотико-ассоциированной диареи (ААД), аллергии у детей, некротического энтероколита и болезни Крона (БК) [22, 23]. На Международной научной конференции по изучению про- и пребиотиков (International scientific conference on probiotics and prebiotics) в 2011 г. обсуждались вопросы эффективности применения их для коррекции атеросклероза и гиперхолестеринемии, ожирения, заболеваний ЖКТ, а также роли в профилактике развития онкологических заболеваний, в частности колоректального рака [14]. К настоящему времени получены сведения о влиянии продуктов метаболизма пробиоты на развитие сахарного диабета 2-го типа, неалкогольного стеатогепатита, атеросклероза и предрасположенности к другим системным болезням [13].
В последние годы имеется устойчивая тенденция к увеличению количества исследований по изучению пробиотиков: в 2001—2005 гг. их было проведено в 4 раза больше, чем в 1996—2000 гг. [10, 24].
Наиболее часто пробиотики применяют в гастроэнтерологии, так как нарушения микрофлоры кишечника очень часто сопутствуют заболеваниям органов пищеварения. В настоящее время разработаны рекомендации по использованию пробиотиков для профилактики и лечения ассоциированной с антибиотиками и инфекционной диареи, при синдроме раздраженного кишечника (СРК), а также его воспалительных заболеваниях [25]. В последние годы появилось достаточное количество работ, подтверждающих положительное влияние пробиотиков на эрадикацию Helicobacter pylori
[26], на течение язвенного колита [27], а также в профилактике рака толстой кишки и терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени. Наиболее убедительные доказательства эффективности пробиотиков получены при их использовании для улучшения функционального состояния кишечника и стимуляции иммунной системы [10].
Заболевания, ассоциированные с Helicobacter pylori
Пробиотики назначают пациентам для уменьшения побочных эффектов антибиотикотерапии при дисбиозе кишечника, ААД и других патологических состояниях для комплексного воздействия на инфекцию H. pylori
. Было замечено, что при дополнительном назначении пробиотиков не только улучшается состояние кишечной микрофлоры, но и повышается эффективность эрадикации возбудителя [28, 29].
Кроме того, некоторые пациенты с заболеваниями, ассоциированными с H. рylori
, имеют аллергические реакции на антибиотики, используемые для эрадикации этого возбудителя, или отказываются от использования стандартных схем антихеликобактерной терапии из-за боязни появления побочных эффектов используемых препаратов. Таким больным можно рекомендовать применение пробиотиков в качестве монотерапии, так как при высокой эффективности препараты данной группы не имеют такого количества побочных эффектов, как средства, входящие в стандартные схемы эрадикации
H. pylori
[30]. В данной ситуации наиболее часто используются пробиотики на основе бифидо- и лактобактерий, энтерококков. Есть данные о положительном влиянии на течение хеликобактериоза сахаромицетов и бацилл.
В ряде исследований продемонстрирована способность лакто- и бифидобактерий угнетать рост H. pylori
, включая кларитромицин-резистентные штаммы, блокировать их адгезию к эпителиальным клеткам [31]. Кроме того, при хеликобактерной инфекции пробиотики способны стимулировать иммунитет хозяина [32].
Результаты одного из исследований показали, что назначение синбиотика, содержащего B. subtilis
, совместно с антихеликобактерной терапией препятствует развитию дисбиоза кишечника и ААД, а также достоверно повышает эффективность эрадикации на 11% [33, 34]. В другом исследовании применение
B. subtilis
в качестве монотерапии хеликобактериоза позволило достичь успешной эрадикации в 41% случаев [30]. В исследованиях F. Cremonini и соавт. (2002 г.) [35] и M. Linsalata и соавт. (2004 г.) [36] установлено, что адъювантный курс пробиотиков может уменьшать побочные эффекты тройной терапии, в частности диарею и тошноту, но не влияет на показатели эрадикации.
Было продемонстрировано повышение эффективности эрадикационной терапии под влиянием пробиотических микроорганизмов. В одном из исследований у 138 пациентов с неэффективной тройной эрадикационной терапией 4-недельное применение пробиотического йогурта, содержащего бифидо- и лактобактерии, перед назначением эрадикационной квадротерапии позволило значительно повысить лечебный эффект последней [37]. В другом исследовании при добавлении комбинации пробиотиков и лактоферрина к стандартной тройной антихеликобактерной терапии увеличилась частота эрадикации H. pylori
и значительно улучшилась переносимость лечения [38].
Результаты других исследований также продемонстрировали уменьшение частоты побочных эффектов стандартных режимов антихеликобактерной терапии при использовании пробиотиков [35, 39]. Отмечено улучшение переносимости эрадикационной антихеликобактерной терапии при добавлении к ней пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei rhamnosus
,
Saccharomyces boulardii
и комбинацию
L. acidophilus
и
Bifidobacterium lactis
[35].
Результаты экспериментов in vitro
подтверждают, что штаммы лактобактерий, в частности
L. casei Shirota
,
L. brevis
и
L. gasseri
могут подавлять рост
H. pylori
[40—42], а их применение в течение 3—4 нед позволяет уменьшить плотность колонизации
H. pylori
[42].
Метаанализ исследований об использовании штаммов S. boulardii
в качестве адъювантного лечения при тройной терапии также выявил их положительное влияние на показатели эрадикации
H. pylori
[43]. Установлено, что увеличение продолжительности тройной антихеликобактерной терапии с 7 до 10 или 14 сут повышает частоту эрадикации на 4 и 5—6% соответственно; при дополнительном использовании пробиотиков на основе лактобацилл или
S. boulardii
частота эрадикации в среднем увеличивается на 10% (от 5 до 15%). В данной ситуации предпочтение отдают назначению энтерола в суточной дозе 1 г на 14 сут или комплексным препаратам на основе бифидобактерий и лактобацилл; при этом эффективными считаются дозы минимум 107 КОЕ в сутки (чаще 5—8∙109) и максимум 1,4∙1010 КОЕ в сутки (длительность терапии — от 7 до 14 сут) [44].
Панкреатит
Анализ эффективности пробиотиков в терапии панкреатита показывает противоречивые данные. В комплексном лечении острого панкреатита пробиотики не показали высокой эффективности. У пациентов, получавших пробиотики, имелась тенденция к снижению уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов, однако различия по сравнению с группой плацебо были недостоверны [45]. Более того, в одном из недавних клинических исследований по изучению роли пробиотиков в лечении тяжелого острого панкреатита (the PROPATRIA trial) было обнаружено, что у пациентов, получающих пробиотики, имеет место неожиданное повышение уровня смертности [46].
Данные в отношении хронического панкреатита более оптимистичны. Так, добавление синбиотика на основе B. subtilis
в комплексную терапию хронического панкреатита повысило эффективность коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, быстрее купировало симптомы кишечной диспепсии, более значимо повышало уровень эластазы-1 в кале по сравнению с группой контроля, корректировало внутриполостную кишечную среду, что сопровождалось изменением уровня короткоцепочечных жирных кислот [47].
Синдром раздраженного кишечника
Пробиотики представляются перспективными средствами для лечения СРК. Воздействуя на различные патофизиологические механизмы СРК, пробиотики способствуют улучшению барьерной, моторной и пищеварительной функций кишечника, уменьшению газообразования в кишечнике и других симптомов [48]. В терапии СРК, в том числе постинфекционной этиологии, направленной на восстановление кишечной микрофлоры, пробиотики также способствуют нормализации моторики пищеварительной трубки за счет коррекции синтеза бактериальных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров, отвечающих за моторно-эвакуаторную функцию (например, серотонина), уменьшению болевого синдрома, вздутия живота, т. е. блокируют основные патогенетические механизмы развития СРК. Положительный эффект пробиотиков у больных с СРК, вероятнее всего, связан с нормализацией иммунного ответа при взаимодействии бактериальной клетки с организмом хозяина [49, 50].
В ряде работ сообщается об эффективности молочнокислых бактерий в лечении данной патологии [51]. При анализе 11 исследований, проведенных учеными из США, установлено, что микроорганизм B. infantis 35624
показал высокую эффективность в купировании абдоминальной боли и дискомфорта, вздутия живота [52]. В другом плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании оценивали влияние смеси пробиотиков на симптомы СРК. Его результаты показали, что назначение пробиотиков способствует уменьшению симптомов заболевания на 42%, что достоверно выше, чем в группе плацебо [53]. Назначение пробиотиков на основе
B. subtilis
достоверно снижает выраженность и частоту возникновения абдоминальной боли по сравнению с плацебо [54], а также способствует уменьшению метеоризма и урчания в животе, нормализации стула [55]. В одном из экспериментальных исследований было показано, что
L. acidophilus
оказывают анальгезирующий эффект при абдоминальной боли сопоставимый с морфином [56]. Установлено, что некоторые кишечные бактерии продуцирует субстанции, способные усиливать перистальтику кишечника и подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов, присутствующих в большом количестве в микрофлоре кишечника пациентов с запорами [57].
Результаты проведенных исследований показали эффективность и безопасность B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. termophilus, B. animalis
для купирования симптомов СРК (боль в животе, диарея) [58].
Среди прочих, особое место занимают пробиотики, созданные на основе S. boulardii,
— они пре-одолевают «кислотный барьер», не разрушаются антибиотиками, обладают прямым и опосредованным антагонистическим действием в отношении многих условно-патогенных микроорганизмов и повышают местный иммунитет [59].
По данным метаанализа 33 рандомизированных контролируемых исследований, включавших около трех тысяч пациентов с СРК, применение пробиотиков способствует уменьшению выраженности таких симптомов заболевания, как абдоминальная боль и метеоризм [60, 61].
К концу 2011 г. было опубликовано более 66 обзоров и метаанализов, посвященных исследованию эффективности пробиотиков в лечении больных, страдающих СРК. В большинстве публикаций сообщалось о высокой эффективности данной группы препаратов. Вместе с тем отмечалась необходимость проведения дальнейших исследований для уточнения оптимальной комбинации штаммов микроорганизмов, входящих в состав конкретного препарата, количества микробных клеток в нем, продолжительности курса лечения и корректной оценки его эффективности [62]. Хотя в большинстве публикаций продемонстрированы благоприятные эффекты пробиотиков, эксперты считают, что для разработки клинических рекомендаций по их применению при СРК необходимо проведение дальнейших исследований, прежде всего, комбинаций пробиотиков, обладающих множественным механизмом действия [63].
Воспалительные заболевания кишечника
В патогенезе хронического воспаления при БК и неспецифическом язвенном колите (НЯК) основное значение придают дисбалансу между патогенными и непатогенными микроорганизмами в просвете кишечника. В восстановлении этого дисбаланса несомненная роль принадлежит пробиотикам [48]. Эффективность пробиотиков в комплексном лечении воспалительных заболеваний кишечника (НЯК, БК) обусловлена коррекцией кишечного микробиоза с уменьшением колоний патогенных микроорганизмов, способных потенцировать поражения пищеварительной трубки, восстановлением эпителиальной барьерной функции кишечника, что препятствует проникновению патогенов в эпителиоциты, а также иммуномодулирующим действием пробиотиков [64, 65]. Их применение позволяет улучшить микробную экологию кишечника, предупредить появление условно-патогенных микроорганизмов и стимулировать цитопротективные процессы в слизистой оболочке кишечника [13, 66, 67].
При лечении воспалительных заболеваний кишечника применяются Bifidobacteria, E. coli, S. boulardii
, однако наилучшие результаты были получены при использовании пробиотиков на основе
Lactobacillus GG
и
LA1
[68].
Результаты клинических испытаний пробиотиков у пациентов с НЯК более убедительны, чем у пациентов с БК [48] — практически во всех из них показано клиническое или эндоскопическое улучшение, а также уменьшение экспрессии провоспалительных цитокинов [69].
Пробиотики наиболее эффективны в качестве препаратов для профилактики обострений НЯК; их действие сравнимо с действием низких доз месалазина [65, 70].
В нескольких контролируемых исследованиях установлена эффективность пробиотиков в качестве средств поддерживающей терапии при НЯК [69, 71—73]. Непатогенные E. coli
(штамм Nissle 1917) в поддержании ремиссии по эффективности были сопоставимы с месалазином [73, 74]. Комбинированный препарат VSL-3 при назначении в очень высоких дозах в течение 6 нед индуцировал ремиссию у 77% пациентов с активным легким или средней тяжести НЯК [75]. В контролируемом исследовании, включившем 187 таких пациентов, продемонстрирована эффективность
Lactobacillus GG
в поддержании ремиссии. Установлено, что частота рецидива через 6 и 12 мес не отличалась в группах, получавших
Lactobacillus GG
, 5-аминосалициловую кислоту или их комбинацию [76].
Наиболее высокий уровень доказательности эффективности при НЯК получен для комбинированного пробиотика VSL-3. В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях назначение этого пробиотика через 1 мес после достижения полной ремиссии заболевания позволило поддерживать ее на протяжении 9—12 мес у 85% больных [77, 78]. В группах пациентов, получавших плацебо, ремиссия в течение периода наблюдения сохранялась достоверно реже — у 0 и 6% соответственно. После отмены препарата VSL-3 рецидив заболевания развился у 100% пациентов [78].
Результаты применения пробиотиков при БК менее убедительны, чем при НЯК. При изучении эффективности комбинированного препарата VSL-3 (смесь разных штаммов бифидо-, лактобактерий и Streptococcus salivarius thermophilus
) для профилактики рецидива БК было установлено, что эндоскопические признаки рецидива заболевания выявлены у 10% пациентов, принимавших данный препарат, по сравнению с 40% пациентов, принимавших 5-аминосалициловую кислоту [77].
Неоднозначные результаты получены и относительно применения пробиотиков с целью профилактики рецидивов у пациентов с БК, перенесших хирургическое лечение [48].
Авторы Кокрановского систематического обзора на основании полученных данных не смогли сделать вывод о значении пробиотиков как средств поддерживающего лечения при БК [79]. Также неоднозначные выводы можно сделать при анализе эффективности пробиотиков у пациентов с активной формой заболевания [80].
Неалкогольная жировая болезнь печени
Гипотеза о том, что кишечная микрофлора участвует в холестериновом обмене, существует с начала ХХ века. С тех пор накоплено много доказательств того, что резидентная и транзиторная микрофлора хозяина синтезируя, трансформируя или разрушая экзо- и эндогенные стерины активно участвует в стеариновом метаболизме [81].
В 2001 г. Карнейро де Мур [82] предложил теорию о нарушении микробного сообщества в толстой кишке в качестве одного из путей реализации нарушений липидного метаболизма. Микроорганизмы, обитающие в кишке, метаболизируют холестерин, поступивший в толстую кишку, в копростанол и далее — в копростанон. Образующиеся в результате брожения ацетат и пропионат, всосавшись в кровь и достигнув печени, могут влиять на синтез холестерина. В частности, показано, что ацетат стимулирует его синтез, а пропионат — тормозит. Третий путь влияния микрофлоры на обмен липидов в макроорганизме связан со способностью бактерий метаболизировать желчные кислоты, в частности холевую. Повышение значений рН в толстой кишке вследствие различных причин способствует увеличению активности ферментов, приводящих к синтезу дезоксихолевой кислоты, повышению ее растворимости и всасывания, и, как следствие, повышению в крови уровня желчных кислот, холестерина и триглицеридов [81]. Одной из причин повышения рН может быть недостаток пребиотических компонентов в питании, нарушающих рост нормальной микрофлоры, в том числе бифидо- и лактобактерий [83, 84].
Эффективность пробиотиков активно изучается при лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Интестинальная флора способна внести свой вклад в развитие ожирения [10].
На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что терапия НАЖБП должна быть комплексной, направленной на коррекцию дисбиотических изменений толстой кишки как одного из факторов развития дислипидемии. Следует учесть, что пробиотическая терапия не только способствует коррекции собственного дисбиоза, но и оказывает благоприятное действие на физиологические реакции, психоэмоциональное состояние человека, нивелирует побочные эффекты фармакотерапии и, кроме того, отличается высокой степенью безопасности. Установлено, что при дислипидемии (например, при облитерирующем атеросклерозе, жировой инфильтрации печени, метаболическом синдроме) происходят выраженные нарушения микроэкологии кишечника, следствием которых являются эндотоксемия, бактериальная транслокация, нарушение функции и структуры печени. Нарушения функции печени при дислипопротеидемии обусловлены, главным образом, нарушением микробного пейзажа толстой кишки, выражающимся понижением общего уровня летучих жирных кислот и повышением анаэробного индекса, характерными для угнетения резидентной микрофлоры кишечника. Таким образом, создается порочный круг: нарушение микроэкологии кишечника → накопление эндотоксинов → нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот → нарушение функции печени → нарушение обмена липидов → нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) → нарушение обмена липидов → поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [81].
Антибиотико-ассоциированная диарея
Для лечения и профилактики ААД могут быть использованы пробиотики — «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина» (ВОЗ, 2001 г.) [85].
Результаты метаанализов свидетельствуют об общем снижении риска ААД во время лечения пробиотиками (отношение шансов 0,39 по сравнению с 0,37 на фоне плацебо) [86—89].
Информация о клиническом эффекте пробиотиков в профилактике ААД широко освещена в литературе. Результаты нескольких метаанализов показали выраженную пользу от назначения пробиотиков, причем комбинация пробиотических штаммов бактерий более эффективна [88, 90—96]. Анализ 63 рандомизированных контролируемых исследований, охватывающих 11 811 пациентов, показал, что прием пробиотиков значительно снижает риск ААД. К аналогичному выводу пришли авторы и второго метаанализа, опубликованного в 2012 г. На основании изучения 34 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 4138 пациентов, установлено, что относительный риск ААД в группе пробиотиков против плацебо составил 0,53, а при эрадикации H. pylori
— 0,37 [10, 44].
Профилактический эффект в отношении ААД доказан не для всех пробиотиков. В одном из метаанализов показано, что достоверное уменьшение количества случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG
,
S. boulardii
или пробиотических комбинаций; для лечения рецидивирующего псевдомембранозного колита, ассоциированного с
Clostridium difficile
, по данным метаанализа оказался
S. boulardii
[95].
Диарея путешественников
Результаты клинических исследований монопробиотиков противоречивы, хотя при комбинации L. acidophilus
,
L. bulgaricus
и
S. thermophilus
отмечено снижение частоты диареи путешественников с 71 до 43% [97]. Применение пробиотиков при диарее путешественников рассматривается как перспективное направление и требует дальнейшего клинического изучения [98].
Мультивидовые и мультиштаммовые пробиотики
В 2004 г. H. Timmerman и соавт. [91] предложили классификацию пробиотических продуктов, выделив одноштаммовые, содержащие один штамм, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам кишечных бактерий. Мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом над одноштаммовыми и даже над мультиштаммовыми, так как способны действовать в различных биотопах ЖКТ и воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника.
Если в пробиотический препарат входит один бактериальный штамм, то его способность выполнить основные функции, свойственные множеству нормальных кишечных бактерий, представляется маловероятной [99].
В настоящее время мультиштаммовые и мультивидовые пробиотики являются одними из наиболее удачных — по соотношению эффективности, хорошей переносимости и невысокой номинальной цены — препаратов из группы пробиотиков. В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести положительный опыт Европы по активному использованию VSL#3 при воспалительных заболеваниях кишечника, а также инновационного ряда пробиотических комплексов, именуемых Ecologyc, имеющих полноценное научное досье, обосновывающее дифференцированное управление микробными клетками индигенной микрофлоры [90].
Установлено, что многовидовые пробиотики могут применяться для профилактики ААД, поскольку они позитивно влияют на состав и метаболическую активность фекальной микрофлоры [57].
Научные подходы к созданию новых пробиотических средств и технологии их производства постоянно совершенствуются. Winclove Bio Industries BV с участием ведущих специалистов университетских клиник Нидерландов разработала и внедрила инновационный ряд пробиотиков, именуемых Ecologic, предназначенных для научно обоснованного управления микрофлорой кишечника. В результате было создано шесть специальных пробиотиков Ecologic, которые дифференцированно используются при ААД, диарее путешественников, аллергии, воспалительных заболеваниях кишечника, запорах и вагинальных инфекциях. Благодаря наличию в составе пробиотиков Ecologic специального матрикса для бактерий, входящих в их состав, характерна их высокая активность, хорошая выживаемость в ЖКТ и способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Наличие вышеупомянутого специального матрикса, который имитирует биопленку кишечника, обеспечивает сохранение числа жизнеспособных микроорганизмов при прохождении ЖКТ, и, соответственно, пробиотического потенциала. Немаловажным преимуществом этих пробиотиков является физиологическое состояние микроорганизмов без деструкции клеточной стенки бактерий, происходящей в процессе лиофилизации, и без потери большей части экзогенных метаболитов в ходе приготовления этих препаратов [90].
РиоФлора Баланс Нео
С 2011 г. в России представлены два инновационных пробиотических комплекса для взрослых и детей старше 3 лет, разработанных (Нидерланды) — РиоФлора Баланс Нео и РиоФлора Иммуно Нео [100]. Комбинация пробиотических штаммов в РиоФлоре была подобрана таким образом, чтобы они оказывали синергетический и симбиотический эффекты с максимальной вероятностью достижения клинического эффекта. Оба пробиотических комплекса РиоФлора нормализуют состав кишечной микробиоты [101].
В составе пробиотика РиоФлора Баланс Нео — сбалансированная комбинация 8 жизнеспособных бактерий следующих производственных штаммов: B. lactis
,
L. plantarum
,
B. bifidum
,
L. acidophilus W37
и
W55
,
L. rhamnosus
,
L. paracasei
,
L. salivarius
. В каждой капсуле содержится не менее 5,0∙108 КОЕ живых лиофилизированных микроорганизмов, которые характеризуются строгим регламентированием терапевтических эффектов. Содержащиеся в препарате микроорганизмы препятствуют размножению патогенной микрофлоры кишечника, восстанавливают естественный барьер и мешают проникновению патогенных бактерий в организм человека, а также способствуют повышению уровня иммуноглобулинов, необходимых для идентификации и нейтрализации бактерий и вирусов. РиоФлора Баланс Нео назначают по 2 капсулы 2 раза в день перед едой в течение от 10—14 дней до 1 мес. Указаний по максимальной продолжительности приема нет [100].
Являясь мультивидовым, препарат РиоФлора Баланс Нео оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного IgA — sIgA — и интерлейкина 10 здоровой микрофлорой) [102].
Препарат снижает риск развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибиотиков; нормализует состав микрофлоры кишечника, способствуя улучшению функционального состояния кишечника при диарее или запорах; обеспечивает нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. В связи с тем что бактерии, входящие в состав РиоФлоры Баланс Нео, устойчивы к действию большинства антибиотиков, данное средство можно использовать одновременно с антибиотикотерапией [90].
РиоФлора Баланс Нео, помимо других эффектов, инициирует восстановление кишечного микробиоценоза и других физиологических процессов после трофического повреждения слизистой оболочки толстой кишки, улучшает полостное пищеварение и тем самым влияет на параметры физического развития [91].
Доказательные исследования показывают не только профилактическое преимущество препарата, но и его возможности пролонгировать действие на ранний и поздний периоды постдиарейной реабилитации [90].
Установлено, что РиоФлора Баланс Нео обладает положительным влиянием на метаболическую активность микрофлоры кишечника. Его применение восстанавливает нормальный метаболизм микрофлоры, перестраивая ее жизнедеятельность на синтез необходимых для функций кишечника короткоцепочечных жирных кислот. Отличительной положительной особенностью этого пробиотика является активизация синтеза бутирата (масляная кислота) — наиболее важного продукта жизнедеятельности микрофлоры кишечника, регулирующего процессы пролиферации слизистой оболочки кишечника и являющегося естественным онкопротектором [59].
Отечественные исследователи С.С. Вялов и соавт. [103] на основании собственных исследований рекомендовали использовать эффективный и безопасный препарат РиоФлора для коррекции запоров у женщин в течение всего периода беременности. С.М. Захаренко [104] представил предварительные результаты собственного опыта наблюдения за больными, которым проводились курсы лечения амоксициллином в течение 5—7 дней по поводу бактериальных тонзиллитов и фарингитов одновременно с препаратом РиоФлора Баланс Нео, назначаемым на 7—10 дней. В результате объем нормальной микрофлоры в кишечнике возрастал, а частота возникновения ААД снижалась. Таким образом, в ряде исследований показана эффективность инновационных мультипробиотических комплексов РиоФлора в профилактике и лечении нарушений микробиоценоза кишечника различной этиологии [100].
В настоящее время в крупных исследовательских центрах России проводятся клинические исследования для получения собственного опыта по использованию этих препаратов в лечении пациентов с разнообразной патологией для уточнения подходов к лечению, основанных на современных научных фактах [100].
В заключение хотелось бы поделиться собственным небольш
Feasibility of Using the Drug “RioFlora Immuno Neo” in the Treatment of Sickly Children
E.N. Serebryakova
Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology of South Ural State Medicine University, Ministry of Russian Healthcare
The paper discuses sickly children clinics and the ways to decrease ARD morbidity in this population. Paper overviews the effectiveness of probiotics as the drug approaches to decrease ARD episodes and as well mechanisms of immunomodulating action of these drugs. The paper shows that the drug called RioFlora Immuno Neo might be used for complex therapy in sickly children. Keywords:
sickly children, ARD, probiotics, immune system, RioFlora Immuno Neo.
===
В отечественной медицинской литературе термин «часто болеющие дети» появился в 80-х годах XX века. Термином «часто болеющие дети» (ЧБД) обозначали группу диспансерного наблюдения детей, для которых была характерна высокая заболеваемость острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Критериями для включения в группу ЧБД, предложенными в 1986 г. В.Ю.Альбицким и А.А.Барановым, были заболеваемость ОРЗ в возрасте до одного года 4 и более раз, в возрасте 1–3 года – 6 и более раз, в возрасте 4–5 лет 5 и более раз, в возрасте старше 5 лет – 4 и более раз.
Целесообразность выделения данной группы диспансерного наблюдения была обусловлена необходимостью уделять ЧБД более пристальное внимание, так как в группе ЧБД значительно чаще выявлялись хронические заболевания ЛОР-органов, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания [1]. Следует отметить, что для детей дошкольного возраста в целом характерна относительно высокая по сравнению с другими возрастными группами заболеваемость ОРЗ и, по данным ВОЗ, частота ОРЗ до 8 раз в год для детей дошкольного и младшего школьного возраста, начавших посещать детские учреждения считается среднестатистической [2, 3].
Высокая частота ОРЗ у ЧБД может быть связана как с большим количеством контактов с потенциальными возбудителями ОРЗ, связанных, в частности, с процессами социализации – началом посещения детских дошкольных учреждений, так и с особенностями функционирования иммунной системы, которые в значительной степени связаны с процессами ее развития и созревания. Особенности функционирования иммунной системы у ЧБД, предрасполагающие к более высокой частоте ОРЗ, не эквивалентны термину «иммунодефицитное состояние», не имеют четких клинических и лабораторных критериев [2, 4]. К факторам, увеличивающим частоту ОРЗ у детей, относят отягощенный перинатальный анамнез, раннее искусственное вскармливание, низкий социально-экономический статус семьи, наличие хронических очагов инфекции у членов семьи и лиц, ухаживающих за ребенком, пассивное курение, загрязнение окружающей среды [5]. Тщательный сбор анамнеза и объективный осмотр, оценка физического и нервно-психического развития, дополнительные методы обследования позволяют выявить у детей в группе ЧБД такие заболевания как бронхиальная астма, первичный иммунодефицит, врожденные пороки развития органов дыхания и хронические неспецифические заболевания легких, врожденные пороки сердца, врожденные пороки развития ЛОР-органов, микробно-воспалительные заболевания органов мочевыделительной системы. В таких случаях дети должны наблюдаться в диспансерной группе по основному заболеванию, и исключены из категории ЧБД [2, 5, 6, 7].
При обследовании иммунного статуса у ЧБД с сочетанием рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций нередко выявляют так называемые малые В-клеточные дефекты иммунной системы – селективный дефицит IgA, дефицит субклассов IgG, селективный дефицит специфических антител, транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста [3]. Без подробного анализа, таким образом, одним и тем же термином – ЧБД можно описать как совершенно здоровых детей, высокая частота ОРЗ которых обусловлена социализацией, так и детей с серьезными хроническими заболеваниями. В первом случае ребенок подвергается необоснованным обследованиям и терапевтическому вмешательству, во втором случае ребенок не получает адекватной терапии в связи с отсутствием уточненного диагноза, в чем ряд авторов видят опасность термина ЧБД [2, 3].
Расходы на лечение и уход за детьми с частыми ОРЗ наносят существенный экономический ущерб не только семье ребенка, но и государству, и составляют от 3000 до 5000 руб. на 1 случай ОРЗ [5], что диктует необходимость проведения мероприятий по снижению частоты ОРЗ в детской популяции. Организация медицинской помощи ЧБД складывается из реабилитационных мероприятий, направленных на организацию оптимального режима труда и отдыха, рационального, полноценного, сбалансированного питания, нормализацию психологического климата в семье ЧБД, санитарно-просветительской работы, закаливающих мероприятий. Медикаментозная терапия включает в себя топические и системные антимикробные, противовирусные препараты, а также препараты, обладающие иммуномодулирующим эффектом, вакцинацию против часто встречающихся возбудителей ОРЗ, для которых созданы вакцины [1, 2, 4, 6, 7].
Желудочно-кишечный тракт, как известно, является органом иммунной системы, содержит лимфоидную ткань, и принимает участие в формировании иммунного ответа [5, 8]. Предположение о позитивной роли для организма человека определенных видов бактерий кишечника было высказано русским ученым И.И.Мечниковым более 100 лет назад. Множество проведенных исследований пролили свет и значительно расширили знания о роли кишечной микрофлоры в организме человека на сегодняшний день. В настоящее время рациональное использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью предложено не только для заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для аллергических заболеваний, заболеваний респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, получены данные о влиянии пробиотиков на фармакокинетику лекарственных препаратов, липидный обмен [8–11].
Использование пробиотиков с профилактической и лечебной целью при заблеваниях респираторного тракта в педиатрии особенно актуально, учитывая высокую заболеваемость ОРЗ среди детей, что послужило поводом для организации крупных клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности пробиотиков и их потенциальной способности снижать заболеваемость и длительность ОРЗ у детей.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании G.J.Leyer и соавт. (2009) с участием 326 детей 3–5 лет изучалось влияние Lactobacillus acidophilus
и
Bifidobacteriumlactis
на заболеваемость респираторными инфекциями. Исследование продолжалось 6 месяцев, показано, что у детей, получавших пребиотики, в сравнении с детьми, получавшими плацебо имело место сокращение длительности лихорадочного периода, кашля, ринореи, снизилась частота использования антибактериальных препаратов и продолжительность дней, пропущенных в детском учреждении по болезни [12].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I.Hojsak и соавт. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно Lactobacillus rhamnosus
в 100 мл молочнокислого продукта [13].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Sazawal и соавт. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком Bifidobacterium
lactis
в течение года, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [14].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S.Rerksuppaphol и соавт. (2012) с участием 80 детей в возрасте 8–13 лет, было показано, что в группе детей, получавших ежедневно в течение 3 мес Lactobacillus acidophilus
и
Bifidobacterium bifidum
, риск лихорадки, кашля, насморка, пропусков занятий в школе по болезни был ниже, чем в группе детей, получавших плацебо [15].
Снижение частоты и длительности эпизодов ОРЗ и других острых инфекционных заболеваний связаны со способностью определенных штаммов пробиотиков оказывать влияние на иммунную систему, в частности, стимулировать активацию макрофагов, естественных клеток-киллеров, антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, способствовать синтезу цитокинов и IgA [16, 17].
Учитывая штаммо-специфическое и дозозависимое влияние пробиотических микроорганизмов на иммунную систему [16], эффект пробиотиков зависит от оптимальной комбинации пробиотических штаммов. В частности, препарат «Риофлора Иммуно Нео» содержит в своем составе 9 штаммов пробиотических бактерий — Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Streptococcus thermophilic.
Известно, что бифидобактерии и лактобактерии оказывают иммуномодулирующее влияние на иммунную систему, смещая баланс Th1/Th2 в сторону Th1, способствуя увеличению синтеза интерферона-g [18]. Показано, что Lactobacillus plantarum при пероральном приеме способствуют усилению синтеза IgA как в кишечнике, так и в легких [19]. У штаммов бактерий Lactococcus lactis выявлена способность снижать синтез IgE, увеличивать синтез интерферона-γ и снижать синтез интерлейкина-4. [20]. Streptococcus thermophilic способствует синтезу интерлейкина-12, усиливающего цитотоксическую активность натуральных клеток-киллеров и Т-цитотоксических лимфоцитов [21].
Препарат «РиоФлора Иммуно Нео», таким образом, обеспечивает стимуляцию противовирусного иммунитета, активируя клеточный иммунитет, синтез интерферона-γ и IgA, а вирусы, как известно, являются основными этиологическими агентами ОРЗ у детей [1], стимуляция синтеза IgA обеспечивает защиту от бактерий и снижает вероятность развития ОРЗ бактериальной этиологии [19].
ОРЗ бактериальной этиологии у ЧБД часто являются показанием для назначения системной антибактериальной терапии [1]. Препарат «РиоФлора Баланс Нео» – форма, содержащая 8 специально подобранных штаммов, которые способствуют снижению риска развития антибиотик-ассоциированной диареи и восстановлению кишечного микробиоценоза, устраняя неприятные симптомы и улучшая полостное пищеварение [22].
Применение препарата «РиоФлора Иммуно Нео» в комплексной терапии ЧБД является, таким образом, обоснованным, учитывая возможности данного препарата оказывать иммуномодулирующий эффект, и, тем самым, снижать частоту и длительность эпизодов ОРЗ у ЧБД, а также восстанавливать нормальный микробиоценоз кишечника в случае необходимости проведения системной антибактериальной терапии.
РиоФлора Иммуно (капсулы)
Пробиотики — это живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры человека. В кишечнике обитает более тысячи видов бактерий, необходимых человеку. Они способствуют осуществлению таких функций организма, как переваривание пищи, выработка некоторых витаминов, защита от болезнетворных микроорганизмов, стимулирование иммунной системы. Разные бактерии играют разную роль, поэтому важен баланс микрофлоры кишечника. Этот баланс легко нарушается при многих заболеваниях, при применении лекарственных препаратов (особенно антибиотиков), а также при стрессе и нерациональном питании.
Среди пробиотиков выделяют моноштаммовые, содержащие один штамм, мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов, и мультивидовые, состоящие из штаммов различных видов, принадлежащих к одному или к разным семействам кишечных бактерий, «РиоФлора» относится к мультивидовым, мультиштаммовым пробиотикам.
Именно мультивидовые, мультиштаммовые пробиотики обладают способностью воспроизводить сложную экосистему 8 просвете кишечника и оказывать свое действие на трех уровнях.
Три уровня зашиты
Условно в кишечнике можно выделить три уровня защиты организма: внутреннюю полость кишечника, клетки эпителия, которые формируют естественный барьер кишечника, и иммунную систему.
Уровень № 1. Внутри кишечника. РиоФлора способствует защите
от размножения болезнетворных бактерий.
В просвете кишечника полезные бактерии препятствуют размножению патогенной микрофлоры.
Уровень № 2. Клетки эпителия. РиоФлора нормализует
баланс микрофлоры кишечника, укрепляя естественный барьер.
Полезные бактерии восстанавливают естественный барьер и мешают проникновению болезнетворных бактерий в организм человека.
Уровень № 3. Иммунная система. РиоФлора активизирует
иммунитет, увеличивая уровень иммуноглобулинов.
Бактерии, входящие в состав пробиотического комплекса, способствуют повышению уровня иммуноглобулинов — особых антител, используемых иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов.
Каждой проблеме свое решение
Изученные свойства разных видов бактерий позволили разработать комплексные препараты, действие которых направлено на решение конкретных задач. Так, пробиотический комплекс «РиоФлора» способствует защите от кишечных расстройств при приеме антибиотиков, комплекс «РиоФлора Иммуно» помогает укреплять иммунитет, «РиоФлора Релиз» способствует нормализации микрофлоры кишечника и улучшает состояния при функциональных запорах: «РиоФлора Тревел» помогает снизить риск развития диареи путешественников. При этом в состав новых пробиотиков входят только те бактерии, которые естественны для организма человека и безопасны как для взрослых, так и для детей.
«РиоФлора», имея в составе специально выбранные бактерии:
- Сдерживает рост болезнетворных бактерий, многие из которых приводят к кишечным расстройствам
- Поддерживает и восстанавливает полезную микрофлору кишечника, снижая риск диареи при приеме антибиотиков
Благодаря этому при антибиотикотерапии «РиоФлора» способствует снижению риска развития кишечных расстройств на трех уровнях:
- Способствует защите от размножения болезнетворных бактерий Нормализует баланс микрофлоры кишечника
- Активизирует иммунитет, увеличивая уровень иммуноглобулинов
Технология ProbioAct
Пробиотики — это живые организмы, и их жизнедеятельность влияет на состояние кишечной микрофлоры. Соответственно, чем более жизнеспособны полезные бактерии в месте их действия (в кишечнике), тем более выражен ожидаемый положительный эффект.
Пробиотические комплексы РиоФлора производятся с использованием технологии ProbioAct. ProbioAct
это специально подобранная среда для питания и защиты микроорганизмов. При этом для каждого конкретного пробиотического штамма подбирается своя специальная пребиотическая (питательная) среда.
Технология ProbioAct
обеспечивает:
- Сохранение активности пробиотика при комнатной температуре в течение 2 лет.
- Защиту микроорганизмов от агрессивной среды ЖКТ (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты).
- Высокую метаболическую активность: микроорганизмов в месте их кишечнике.
Литература
1. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2005; 1: 66–73. 2. Делягин В.М. Часто болеющие дети (что такое хорошо и что такое плохо?). Медицинский совет. 2012; 7: 92–97. 3. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Часто болеющие дети: чем они больны на самом деле? Трудный пациент. 2007; 5: 2: 25–27. 4. Торшхоева Р.М., Ботвиньева В.В., Тагизаде Т.Г., Намазова Л.С., Таранушенко Т.Е. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Практическая фармакология. 2006; 1: 13–17. 5. Иванова Н.А. Часто болеющие дети: нужны ли иммуномодуляторы. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006; 4: 18–21. 6. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Часто болеющие дети и современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций. Трудный пациент. 2006; 4: 9: 1: 29–32. 7. Заплатников А.Л., Коровина Н.А. Часто болеющие дети: современное состояние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2008; 3: 5: 103–109. 8. Ahanchian H., Jones C.M., Chen Y.S., Sly P.D. Respiratory viral infections in children with asthma: do they matter and can we prevent them? BMC Pediatr. 2012 Sep 13; 12: 147. 9. Caramia G. Probiotics: from Metchnikoff to the current preventive and therapeutic possibilities. Pediatr Med Chir. 2004 Jan-Feb; 26 (1): 19–33. 10. Tuohy K.M., Fava F., Viola R. The way to a man’s heart is through his gut microbiota – dietary pro- and prebiotics for the management of cardiovascular risk. Proc Nutr Soc. 2014; Feb 4: 1–14. 11. Matuskova Z., Anzenbacherova E., Vecera R., Tlaskalova-Hogenova H., Kolar M., Anzenbacher P. Administration of a Probiotic Can Change Drug Pharmacokinetics: Effect of E. coli Nissle 1917 on Amidarone Absorption in Rats.PLoS One. 2014 Feb 5; 9 (2): e87150. 12. Leyer G.J., Li S., Mubasher M.E., Reifer C., Ouwehand A.C. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172-9. doi: 10.1542/peds.2008-2666. Epub 2009 Jul 27. 13. Hojsak I., Abdović S., Szajewska H., Milosević M., Krznarić Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 2010 May; 125 (5): e1171–7. doi: 10.1542/peds.2009-2568. 14. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G., Sarkar A., Dhingra P., Dutta A., Verma P., Menon V.P., Black R.E. Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One. 2010 Aug 13; 5 (8): e12164. 15. Rerksuppaphol S., Rerksuppaphol L. Randomized controlled trial of probiotics to reduce common cold in schoolchildren. Pediatr Int. 2012 Oct; 54 (5): 682–7. 16. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014; 54 (7): 938–56. 17. Forsythe P. Probiotics and lung immune responses. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jan; 11 Suppl 1: S33–7. 18. Li C.Y., Lin H.C., Lai C.H., Lu J.J., Wu S.F., Fang S.H. Immunomodulatory effects of lactobacillus and Bifidobacterium on both murine and human mitogen-activated T cells. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 156 (2): 128–36. 19. Kikuchi Y., Kunitoh-Asari A., Hayakawa K., Imai S., Kasuya K., Abe K., Adachi Y., Fukudome S., Takahashi Y., Hachimura S. Oral Administration of Lactobacillus plantarum
Strain AYA Enhances IgA Secretion and Provides Survival Protection against Influenza Virus Infection in Mice. PLoS One. 2014 Jan 22; 9 (1): e86416. 20. Mei H.C., Liu Y.W., Chiang Y.C., Chao S.H., Mei N.W., Liu Y.W., Tsai Y.C. Immunomodulatory Activity of Lactococcus lactis A17 from Taiwan Fermented Cabbage in OVA-Sensitized BALB/c Mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 287803. 21.
Lactobacillus rhamnosus
GG and
Streptococcus thermophiles
induce suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS3) gene expression directly and indirectly via interleukin-10 in human primary macrophages. Clin Exp Immunol. 2011 Jul; 165 (1): 94–103. 22. Урсова Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах. Трудный пациент. 2013; 11: 2–3: 22–29.
