АМИОДАРОН раствор для инъекций 50мг/мл ампула 3мл №10

ВЕРО-АМИОДАРОН

Особые указания

За исключением неотложных случаев, внутривенное введение амиодарона должно проводиться только в блоке интенсивной терапии при постоянном контроле ЭКГ (в связи с возможностью развития брадикардии и проаритмогенного действия) и снижения артериального давления.
Инъекционную форму амиодарона следует вводить только в виде инфузии (за исключением случаев кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к кардиоверсии (см. «Способ применения и дозы»), т.к. даже очень медленное внутривенное струйное введение может вызвать чрезмерное снижение артериального давления, сердечную недостаточность или тяжелую дыхательную недостаточность.

Для того, чтобы избежать возникновения реакций в месте введения (см. «Побочное действие»), инъекционную форму амиодарона рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Только в случае кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к кардиоверсии, при отсутствии центрального венозного доступа (отсутствие установленного центрального венозного катетера) инъекционную форму амиодарона можно вводить в крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.

Если после кардиореанимации лечение амиодароном должно продолжаться, то препарат следует вводить внутривенно капельно через центральный венозный катетер под постоянным контролем артериального давления и ЭКГ.

Амиодарон нельзя смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами.

В связи с возможностью развития интерстициального пневмонита при появлении после введения амиодарона выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, повышением температуры) требуется провести рентгенографию грудной клетки и, при необходимости, отменить препарат, так как интерстициальный пневмонит может привести к развитию легочного фиброза. Однако эти явления, в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона с назначением глюкокортикостероидов или без их назначения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

После искусственной вентиляции легких (например, при приведении хирургических вмешательств) у пациентов, которым вводился амиодарон, отмечались редкие случаи развития острого респираторного дистресс-синдрома, иногда с летальным исходом (предполагается возможность взаимодействия с высокими дозами кислорода). Поэтому рекомендуется осуществлять строгий контроль за состоянием таких пациентов.

У пациентов, длительно получающих лечение амиодароном по поводу нарушения ритма сердца, сообщалось о повышении частоты фибрилляции желудочков и/или увеличении порога чувствительности кардиостимулятора или имплантированного искусственного водителя ритма, что может снижать их эффективность. Поэтому перед началом и во время лечения амиодароном следует регулярно контролировать правильность их функционирования.

Вследствие удлинения периода реполяризации желудочков сердца фармакологическое действие амиодарона вызывает определенные изменения на ЭКГ: удлинение интервала QT, QTc (корригированного), возможно появление U волн. Допустимое удлинение QT — не более 450 мс или не более чем на 25 % от исходной величины. Эти изменения не являются проявлением токсического действия препарата, однако требуют контроля для коррекции дозы и оценки возможного проаритмогенного действия. При развитии AV блокады II-III степени, синоатриальной блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады лечение амодароном должно быть прекращено. При возникновении AV блокады I степени необходимо усилить наблюдение за пациентом.

При возникновении нарушений зрения (нечеткость зрительного восприятия, снижение остроты зрения) необходимо провести полное офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна. При развитии оптической нейропатии или неврита зрительного нерва лечение амиодароном прекращают из-за риска развития слепоты.

В течение первых суток после начала применения инъекционной формы амиодарона может развиться тяжелое острое поражение печени с развитием печеночной недостаточности иногда с летальным исходом. Рекомендуется регулярный контроль функции печени перед началом применения амиодарона и регулярно в ходе лечения амиодароном. При повышении активности «печеночных» трансаминаз, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы, дозу амиодарона следует снизить или прекратить его прием.

Общая анестезия. Перед хирургическим вмешательством врача-анестезиолога следует поставить в известность о том, что пациент получает амиодарон. Лечение амиодароном может усилить гемодинамический риск, присущий местной или общей анестезии. В особенности это относится к его брадикардитическому и гипотензивному эффектам, снижению сердечного выброса и нарушениям проводимости.

Комбинации с β-адреноблокаторами, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая особой осторожности при применении), верапамилом и дилтиаземом, могут рассматриваться только в контексте профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий и в случае восстановления сердечной деятельности при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочка, резистентной к кардиоверсии.

Нарушения электролитного баланса, в особенности гипокалиемия: важно принимать во внимание ситуации, которые могут сопровождаться гипокалиемией, как предрасполагающие к проаритмическим эффектам. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения амиодарона.

Побочные эффекты препарата (см. «Побочное действие») обычно зависят от дозы; поэтому следует соблюдать осторожность при определении минимальной эффективной поддерживающей дозы, чтобы избежать или снизить до минимума возникновение нежелательных эффектов.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в собственном или семейном анамнезе. Поэтому в случае перехода на прием амиодарона внутрь во время лечения и несколько месяцев после окончания лечения следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль. При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить определение концентрации Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови.

Клинические проявления обычно бывают слабо выраженными, поэтому такие симптомы, как снижение массы тела, возникновение нарушений ритма, приступов стенокардии, развитие ХСН, должны насторожить врача. Диагноз подтверждается выявлением снижения концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови, определяемого с помощью ультрачувствительного анализа ТТГ. В этом случае прием амиодарона должен быть прекращен. Восстановление обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены лечения. Сначала наблюдается исчезновение клинических проявлений, затем происходит нормализация показателей оценки функции щитовидной железы. Тяжелые случаи тиреотоксикоза, которые иногда могут приводить к летальному исходу (как из-за самого тиреотоксикоза, так и в связи с опасным дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой), требуют неотложной терапии. Лечение должно подбираться в каждом конкретном случае индивидуально: антитиреоидные препараты (которые могут быть не всегда эффективны), глюкокортикостероиды, β-адреноблокаторы.

Возможно угнетение функции костного мозга, проявляющееся развитием нормоцитарной нормохромной анемии, тромбоцитопении или нейтропении, возможно формирование гранулем, кроме того в пострегистрационных исследованиях или наблюдениях выявлялись случаи развития агранулоцитоза, гемолитической анемии, панцитопении. Симптомы могут регрессировать после отмены препарата и назначения глюкокортикостероидов, при повторном назначении препарата возможно их рецидивирование.

На фоне приема амиодарона возможно развитие нежелательных явлений со стороны психики, включая изменение сознания, галлюцинации и делирий. Возможна резистентность развившегося состояния к применению препаратов бензодиазепинового ряда, необходима отмена амиодарона.

Применение амиодарона может вызывать развитие неприятных явлений со стороны кожи, наиболее часто сообщалось о развитии повышенной фоточувствительности и изменение оттенка кожи (чаще у пациентов младше 60 лет), реже — обратимой алопеции.

Возможно развитие тяжелых нежелательных явлений, включая токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматоз, кожный васкулит, линейный IgA-зависимый дерматоз, псориаз, рак кожи, кожный зуд.

Пациенты должны быть проинструктированы о возможности развития реакций фотосенсибилизации, необходимости избегать воздействия солнечных лучей и использования солнцезащитного крема при необходимости. Повышенная чувствительность к солнечному свету может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона. В большинстве случаев проявления ограничены ощущениями покраснения, жжения или «подергивания» кожи, подвергшейся интенсивному воздействию солнечного света, но возможно развитие тяжелых фототоксических реакций. Реакции гиперчувствительности на фоне применения препарата включают перечисленные выше кожные, а также анафилактические и анафилактоидные реакции, включая шок, ангионевротичесий отек, красную волчанку, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Возможно развитие перекрестных аллергических реакций на амиодарон у пациентов с гиперчувствительностью к йод-содержащим контрастным препаратам.

У детей безопасность и эффективность амиодарона не изучалась. Инъекционная форма Веро-амиодарона содержит бензиловый спирт. Сообщалось о случаях развития у новорожденных резкого удушья со смертельным исходом после внутривенного введения растворов, содержащих бензиловый спирт.

Амиодарон амп 50мг/мл 3мл N10 (Борисов)

Лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», являются прежде всего антиаритмические препараты Iа и III класса и некоторые нейролептики. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором, так же как и брадикардия или врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.Противопоказаны комбинации с- Препаратами, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».- Антиаритмическими препаратами класса Iа (хинидин, гидрохинидин, изопирамид).- Антиаритмическими препаратами класса III (дофетилид, ибутилид, соталол).- Прочими препаратами, такими как бепридил, цисаприд, дифеманил, в/в ритромицин, мизоластин, в/в винкамин, моксифлоксацин, в/в спирамицин.- Сультопридом.Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»).Данные противопоказания не относятся к использованию амиодарона для сердечно-легочной реанимации в случае остановки сердца, устойчивой к электрической дефибрилляции.Не рекомендуемые комбинации сЦиклоспориномВозможно повышение уровня циклоспорина в плазме, связанное со снижением метаболизма препарата в печени, с возможными нефротоксическими проявлениями.Определение уровня циклоспорина в крови, проверка функции почек и пересмотр дозировки в период лечения амиодароном и после отмены препарата.Дилтиаземом для инъекцийРиск брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если комбинация неизбежна, необходимо установить строгий клинический и постоянный ЭКГ-контроль.Верапамилом для инъекцийРиск брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если комбинация неизбежна, необходимо установить строгий клинический и постоянный ЭКГ-контроль.Противопаразитарными препаратами, способные вызвать тахикардию типа «пируэт» (галофантрин, пентамидин, лумефантрин)Если же комбинация неизбежна, необходим предварительный контроль интервала QT и мониторинг ЭКГ.Нейролептики, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»:Некоторые фенотиазиновые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие нейролептики (пимозид).Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»).МетадонУвеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»). Рекомендуется: ЭКГ и клиническое наблюдение.Комбинации, требующие предосторожностей при применении Амиодарона с:Оральными антикоагулянтами:Усиление антикоагуляционного эффекта и риск кровотечения, в связи с повышением концентрации антикоагулянтов в плазме. Необходимость более частого контроля уровня протромбина в крови и MHO (INR), а также адаптации доз антикоагулянтов в период лечения амиодароном и после отмены препарата.Бета-блокаторами, за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая осторожности при применении)Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Клинический и ЭКГ-мониторинг.Бета-блокаторами назначаемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)Нарушения сократимости и проводимости (синергический эффект) с риском развития выраженной брадикардии. Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт».Необходим регулярный клинический и электрокардиографический контроль.Сердечными гликозидамиНарушения автоматизма (чрезмерная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости (синергизм действия). При применении дигоксина, увеличение его концентрации в плазме (из-за снижения клиренса алкалоида).Необходимо осуществлять клинический и ЭКГ-мониторинг, а также определение уровня дигоксина в плазме); может возникнуть необходимость в изменении дозы дигоксина.Дилтиаземом для перорального приемаРиск брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых. Клинический и ЭКГ-контроль.Верапамилом для перорального приемаРиск брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых. Клинический и ЭКГ-контроль.ЭсмололомНарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Клинический и ЭКГ-мониторинг.Гипокалиемическими препаратами: калий-выводящие диуретики (в монотерапии или комбинации), слабительными стимулирующего характера, амфотерицином В (в/в) глюкокортикоиды (системные), тетракозактидом.Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма, в особенности тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является предрасполагающим фактором). Клинический и ЭКГ-мониторинг, лабораторные анализы.ЛидокаиномРиск увеличения концентрации лидокаина в плазме, с вероятностью неврологических и кардиологических побочных эффектов, в связи со снижением амиодароном метаболизма лидокаина в печени. Клинический и ЭКГ-контроль, при необходимости коррекция дозы лидокаина в ходе лечения амиодароном и после его отмены.ОрлистатомРиск снижения концентрации амиодарона и его активного метаболита в плазме. Клинический и, при необходимости, ЭКГ-контроль,Фенитоином (и, по экстраполяции, фосфенитоин)Увеличение уровня фенитоина в плазме с симптомами передозировки, в особенности, неврологического характера (понижение метаболизма фенитоина в печени). Клинический мониторинг и определение уровня фенитоина в плазме; по возможности — снижение дозы фенитоина.СимвастатиномУсиление риска побочных действий (зависящих от дозы) типа рабдомиолиза (уменьшение метаболизма симвастатина в печени). Доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.Если при такой дозе не удается достигнуть терапевтического эффекта, следует перейти на другой статин, не вступающий во взаимодействия такого типа.ТакролимусомУвеличение уровня такролимуса в крови в связи с ингибированием его метаболизма амиодароном. Следует проводить измерение уровня такролимуса в крови, контроль функционирования почек и выравнивание уровня такролимуса.Препаратами, вызывающими брадикардию:Многие препараты способны вызывать брадикардию. Особенно это касается класса Iа антиаритмичных препаратов, бета-блокаторов, некоторых антиаритмичных препаратов класса III, некоторых блокаторов кальциевых каналов, препараты дигиталиса, пилокарпина и антихолинестеразных агентов.Риск чрезмерной брадикардии (кумулятивный эффект).Комбинации, которые следует принимать во вниманиеПрепараты, вызывающие брадикардию: блокаторы кальциевых каналов с брадикардическим эффектом (верапамил), бета-блокаторы (кроме соталола), клонидин, гуанфацин, алкалоиды наперстянки, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы (донезепил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбемониум, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпин.Риск чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).НесовместимостиПри использовании материала или медицинского оборудования из ПВХ, пластифицированного с помощью 2-диэтилгексилфталата (ДЭГФ) в присутствии инъекционного раствора амиодарона может высвобождаться ДЭГФ. Для минимального воздействия ДЭГФ рекомендуется проводить окончательное разбавление раствора перед вливанием в оборудовании, не содержащем ДЭГФ.

Амиодарон (Кордарон, Санофи–Авентис), введенный в медицинскую практику в 1962 г. в качестве средства для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), в настоящее время приобрел статус самого широкоприменяемого в мире антиаритмического средства. Интерес к амиодарону особенно возрос в 1990–х гг., когда было продемонстрировано его благоприятное влияние на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и, напротив, отрицательное влияние на жизненный прогноз антиаритмических препаратов (ААП) I класса. В последние десятилетия амиодарон был включен в европейские и североамериканские рекомендации по лечению различных кардиологических патологий, что обусловило дальнейший рост его применения. В 1998 г. доля амиодарона в структуре назначаемых ААП составляла в Европе 34,5 %, в Северной Америке – 32,8, в Латинской Америке – 73,8 [1].

Фармакодинамика амиодарона

В наиболее широкоиспользуемой классификации Vaughan Williams амиодарон относят к ААП III класса, замедляющим реполяризацию и увеличивающим продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда. Однако отнесение амиодарона к III классу ААП относительно условно, т. к. механизм действия препарата значительно шире. Фактически он определяется всеми четырьмя основными механизмами действия ААП:

• амиодарон блокирует калиевые и в меньшей степени натриевые и кальциевые каналы;
• обладает антиадренергическими свойствами (см. рисунок).

Антиадренергический механизм действия амиодарона отличается от такового бета–адреноблокаторов: он угнетает образование аденилатциклазы и способствует уменьшению количества

бета–адренорецепторов [2]. В связи с этим препарат не вступает в конкурентные взаимоотношения с бета–адреноблокаторами и при совместном назначении усиливает действие последних. По–видимому, важную роль в антиаритмическом действии амиодарона играет и его способность тормозить синтез тироксина в щитовидной железе, а также превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин [3]. Последнее обусловлено структурным сходством амиодарона с Т4 и значительным содержанием йода в молекуле препарата (75 мг йода/200 мг амиодарона – 37,5 %). Считают, что антиаритмическое действие амиодарона является результатом гипотиреоза на тканевом уровне [4].

Амиодарон угнетает автоматизм синусового узла и вызывает снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, он увеличивает рефрактерность атриовентрикулярного (АВ) узла, предсердий и желудочков, замедляет проведение импульсов во всех отделах проводящей системы сердца, включая дополнительные пути проведения. Максимальный эффект перорального амиодарона на синусовый и АВ узлы наблюдается примерно через 2 недели, рефрактерность в желудочках развивается медленнее, достигая максимума к 10–й неделе терапии [5].

В отличие от других ААП, амиодарон не оказывает выраженного отрицательного инотропного действия. Кроме того, снижению силы сокращения левого желудочка (ЛЖ) противодействует и вызываемое препаратом умеренное снижение системного сосудистого сопротивления [6]. Это позволяет применять амиодарон у больных сердечной недостаточностью (СН), в т. ч. с тяжелой дисфункцией ЛЖ. Еще одним важным преимуществом амиодарона перед ААП других классов является низкий потенциал аритмогенного действия.

Наряду с антиаритмическим действием амиодарон оказывает и выраженный антиангинальный эффект, обусловленный как расширением коронарных артерий, так и уменьшением потребности миокарда в кислороде. Более того, он несколько снижает периферическое сосудистое сопротивление, мало влияя на уровень артериального давления [4].

Фармакокинетика амиодарона

Амиодарон медленно всасывается в желудочно–кишечном тракте. Его биодоступность при приеме внутрь составляет 35–65 %. Значительная часть препарата связывается с белками и липидами [8]. Это определяет большой объем распределения амиодарона (50 л) и его накопление в начале лечения практически во всех тканях, особенно в жировых включениях. Для насыщения всех мест связывания в организме требуется около 15 г препарата, поэтому его терапевтический эффект развивается медленно: начало эффекта – через 2–3 дня, максимум – через 8–12 недель. Стабильные концентрации амиодарона в крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента создаются через один или несколько месяцев. Даже при внутривенном введении антиаритмический эффект амиодарона достигает максимума лишь через несколько часов.

В клиренсе амиодарона определенную роль играет дейодирование, однако преимущественно препарат метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – дезэтиламиодарона, который по антиаритмической активности не уступает амиодарону. Выведение амиодарона из организма начинается спустя несколько дней после начала терапии. Препарат экскретируется в основном с желчью и калом. Период полувыведения подвержен значительным межиндивидуальным колебаниям (от 6 до 180 дней), составляя в среднем 52 дня [8]. После прекращения приема амиодарона его выведение из организма продолжается еще несколько месяцев, а фармакологическое действие – несколько недель.

Уровень концентраций препарата в крови колеблется у разных больных, поэтому подбор доз должен быть индивидуальным. Для длительной терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий амиодарон обычно применяют в дозах от 200 до 400 мг/сут, однако у некоторых больных он эффективен в суточной дозе 100 мг [9]. С учетом особенностей фармакокинетики амиодарона в первые недели лечения его назначают в более высоких дозах с целью насыщения (“амиодаронизации”). При суправентрикулярных аритмиях насыщающая доза, как правило, составляет 600–800 мг/сут (при необходимости быстрого насыщения она может быть увеличена до 1000–1200 мг/сут). При достижении антиаритмического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей (сначала на 200 мг, затем по 100 мг в 2 недели) [4]. Для лечения желудочковых тахиаритмий зарубежные авторы рекомендуют насыщающую дозу 1200–1800 мг/сут в течение 1–2 недель, затем 800 мг/сут в течение 2–4 недель, 600 мг/сут в течение месяца и после этого по 200–400 мг [10]. Однако при применении таких режимов терапии следует помнить, что концентрации амиодарона в плазме крови >2,5 мг/л ассоциируются с повышенным риском токсичности [11]. Внутривенно препарат вводится в начальной дозе 5 мг/кг в виде быстрой инфузии в течение 15–30 минут, затем по 10–20 мг/кг/сут (в среднем от 600–800 мг/сут до 1200 мг/сут) в 250 мл раствора глюкозы в течение нескольких дней.

Эффективность амиодарона и показания к его применению

Разнообразие механизмов действия амиодарона обусловливает его высокую эффективность при разнообразных нарушениях сердечного ритма: экстрасистолии любого происхождения, парасистолии, всех видах суправентрикулярных тахикардий, пароксизмальном мерцании и трепетании предсердий, пароксизмальных тахикардиях у больных с синдромами предвозбуждения желудочков (синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, синдром Клерка–Леви–Кристеско и др.), коронарогенных и большинстве некоронарогенных желудочковых тахикардий [4].

Решение вопроса о назначении амиодарона требует руководствоваться общими принципами применения ААП. В частности, необходимо оценивать вид аритмии и ее влияние на жизненный прогноз. Например, при бессимптомных суправентрикулярных экстрасистолах и легких желудочковых аритмиях потенциальный риск от применения ААП превышает пользу, в связи с чем их назначение этим больным обычно не рекомендуется.

При мерцательной аритмии (МА) из–за риска тромбоэмболии попытки восстановления синусового ритма предпринимают в течение первых 2 суток или после 3–недельной антикоагулянтной терапии. При пароксизмальной форме МА амиодарон используют как для купирования, так и для профилактики приступов. Эффективность и достаточная безопасность амиодарона в качестве средства восстановления синусового ритма у широкого круга больных с МА были продемонстрированы в двух мета–анализах [12, 13]. При пероральном введении с целью восстановления и поддержания синусового ритма у больных с мерцанием и трепетанием предсердий его эффективность в клинических исследованиях составляла от 53 до 87 % [14]. Режим с применением насыщающей внутривенной дозы с последующим переходом на прием препарата внутрь позволял восстанавливать синусовый ритм у 47–93 % больных [15]. Согласно обобщенным данным семи рандомизированных исследований, при внутривенном введении амиодарон позволяет купировать в среднем 66,5 % пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, не уступая по этому показателю пропафенону, новокаинамиду, дизопирамиду и другим ААП [16].

При купировании приступов МА амиодарон оказывает сходную эффективность с флекаинидом, однако имеет важное преимущество перед последним: приводит к замедлению ЧСС даже в том случае, когда не удается восстановить синусовый ритм [17]. Напротив, флекаинид способствует ускорению сокращений желудочков. В мета–анализе клинических исследований показано, что, хотя действие амиодарона развивается медленнее, чем ААП класса I C, их эффективность через 24 часа после начала терапии у больных с недавно возникшей МА не различается [13].

По эффективности профилактики рецидивов МА амиодарон превосходит пропафенон и соталол. Преимущества амиодарона перед соталолом и близким по структуре к флекаиниду пропафеноном при хронической терапии пароксизмального или персистирующего мерцания предсердий были доказаны в трех больших рандомизированных исследованиях [18–20]. Их результаты позволяют предполагать, что амиодарон примерно в 2 раза превосходит препараты сравнения по способности поддерживать синусовый ритм в течение года после начала терапии. В исследовании CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation) продемонстрирована не только более высокая эффективность амиодарона по сравнению с пропафеноном и соталолом в отношении поддержания синусового ритма, но и снижение стоимости лечения МА при его применении [21]. Согласно результатам исследования HOT CAFE Polish Study, амиодарон является наиболее эффективным препаратом для восстановления и поддержания синусового ритма у пациентов с персистирующей МА, резистентной к электрической кардиоверсии и стандартной фармакологической профилактике [22]. Он является препаратом выбора для поддержания синусового ритма при пароксизмальной МА и после кардиоверсии у больных СН [23].

Амиодарон включен в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий [24].

Амиодарон широко используется и в качестве препарата первого ряда для лечения желудочковых тахиаритмий. В клинических исследованиях эффективность внутривенного введения препарата при желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков составляла от 51 до 100 % [14]. В сравнительном исследовании с бретилием у больных с тяжелыми нестабильными желудочковыми тахиаритмиями внутривенный амиодарон не уступал по эффективности препарату сравнения и ассоциировался с меньшей частотой гипотензии и выбывания из исследования (20 % пациентов, получавших амиодарон в дозе 1000 мг/сут, против 32 % пациентов, получавших бретилий в дозе 2500 мг/сут) [25].

Эффективность амиодарона у лиц, выживших после остановки сердца, была показана в исследованиях, проведенных в период, когда оказались не доступны имплантируемые кардиовертеры–дефибрилляторы (ИКД). В этих исследованиях продемонстрированы преимущества амиодарона в отношении выживаемости перед традиционными препаратами, такими как хинидин и прокаинамид (новокаинамид).

С 1985 по 1995 г. проведено большое количество исследований амиодарона у пациентов без стойких желудочковых аритмий в анамнезе, но с высоким риском внезапной смерти. Мета–анализ восьми рандомизированных контролируемых исследований, включавших в общей сложности 5101 пациента, недавно перенесшего ИМ, и пяти рандомизированных контролируемых исследований, включавших 1452 больных хронической СН, показал, что профилактический прием амиодарона у пациентов высокого риска приводит к снижению вероятности смерти от аритмий/внезапной смерти в среднем на 29 %, а общей смертности – на 13 % [26]. По данным мета–анализа, влияние амиодарона на общую и внезапную смертность не зависело от возраста и пола больных, функционального класса СН, величины фракции выброса (ФВ) ЛЖ, частоты желудочковой экстрасистолии и наличия нестойких желудочковых тахикардий по данным 24–часового мониторирования ЭКГ.

В исследовании CASCADE (Cardiac Arrest Study in Seattle: Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation) амиодарон превосходил “стандартную” терапию (преимущественно ААП класса I) по способности предотвращать рецидивы аритмии у пациентов высокого риска, перенесших фибрилляцию желудочков [27].

Преимущества амиодарона перед ААП I класса в отношении предотвращения внезапной смерти у пациентов высокого риска были продемонстрированы в большом мета–анализе, включавшем 61 исследование (23 486 пациентов) ААП I класса, 56 исследований (53 521 пациент) ААП II класса, 14 исследований (5713 пациентов) ААП III класса и 26 исследований (21 644 пациента) ААП IV класса [28]. Было показано снижение риска смерти под влиянием амиодарона и бета–адреноблокаторов и, напротив, его повышение при применении ААП I класса.

Преимуществом амиодарона перед бета–адреноблокаторами является возможность его применения у больных с органической кардиальной патологией и выраженной СН, которым более чем в 20 % случаев бета–адреноблокаторы не могут быть назначены из–за первоначального отрицательного инотропного действия [29]. Кроме того, в двух больших исследованиях EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) и CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) показано, что амиодарон хорошо сочетается с бета–адреноблокаторами и повышает их эффективность у пациентов, перенесших ИМ [30].

В ряде исследований пероральный амиодарон улучшал выживаемость в отдаленном постинфарктном периоде [31, 32]. Внутривенное введение амиодарона в острый период ИМ позволяет облегчать ишемию и таким образом контролировать аритмию [14]. Показана затратная эффективность применения амиодарона у постинфарктных пациентов с угнетением вариабельности сердечного ритма [33].

Результаты обзора 15 целенаправленных рандомизированных контролируемых исследований амиодарона (всего 5864 участника, 2936 – получали амиодарон) свидетельствуют, что у пациентов с риском внезапной смерти препарат приводит к снижению общей смертности на 10–19 % [34]. Снижение риска под влиянием амиодарона было в равной степени выражено у пациентов, перенесших ИМ, больных с СН и симптоматической аритмией.

В последние годы в ряде сравнительных исследований у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями и в мета–анализе трех больших исследований были доказаны преимущества ИКД перед амиодароном в отношении выживаемости. Однако при подразделении в мета–анализе пациентов на группы в зависимости от ФВ ЛЖ стало очевидным, что преимущества ИКД в основном проявляются у больных с ФВ < 35 %, в то время как у пациентов с симптоматической желудочковой аритмией в анамнезе и нормальной функцией ЛЖ исходы лечения при применении амиодарона и ИКД были одинаковыми [35]. У больных с умеренным риском аритмической смерти амиодарон снижает риск остановки сердца или внезапной смерти на 20–30 % [17].

Поскольку во многих странах, включая Россию, широкое применение ИКД ограничивает их высокая стоимость, амиодарон продолжает сохранять важное клиническое значение в качестве средства первичной и вторичной профилактики внезапной смерти. Кроме того, амиодарон с успехом используется у пациентов, рефрактерных к электрической кардиоверсии, а также у больных с ИКД, у которых частые разряды последних приводят к значительному ухудшению качества жизни (амиодарон снижает частоту разрядов, не влияя на их порог). Кроме того, пациентам с ИКД часто необходимо назначение ААП для лечения предсердных тахиаритмий. В целом в ААП нуждаются до 70 % таких больных [36]. Анализ данных 429 пациентов с ИКД свидетельствует, что сопутствующее применение амиодарона способствует значительному улучшению результатов лечения [37]. Амиодарон также используют для подготовки к электроимпульсной терапии.

В ряде исследований продемонстрирована более высокая эффективность амиодарона у больных СН неишемической природы по сравнению с больными ИБС. Например, в исследовании GESICA, в котором преобладали больные застойной СН неишемической природы с ФВ менее 35 %, длительная (2 года) терапия амиодароном в дозе 300 мг/сут приводила к снижению общей и внезапной смертности [38]. Благоприятный эффект амиодарона на отдаленный прогноз был особенно выражен у больных с дилатационной кардиомиопатией.

Более того, результаты исследования AMIOVIRT (Amiodarone versus implantable cardioverter–defibrillator: randomized trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycardia) позволяют предполагать, что у пациентов с неишемической дилятационной кардиомиопатией, являющейся важным субстратом внезапной смерти, амиодарон превосходит ИКД [39]. В этом исследовании через 1 и 3 года наблюдения выживаемость больных была одинаковой в группах амиодарона и ИКД, однако в группе амиодарона прослеживалась тенденция к повышению выживаемости без аритмии. Качество жизни пациентов через год лечения не различалось в обеих группах. При этом стоимость лечения в группе амиодарона составила 8879 долл. США против 22 039 – в группе ИКД.

Результаты недавно проведенного проспективного исследования, включавшего 37 больных с декомпенсированной, несмотря на оптимальную терапию, СН, свидетельствуют о том, что амиодарон может быть полезен больным с идиопатической дилятационной кардиомиопатией даже в терминальной стадии, считающейся противопоказанием к его применению [40]. В этом исследовании вероятность выживания в течение 2 лет у пациентов с кардиомиопатией, получавших амиодарон внутрь в дозе 400 мг/сут в сочетании с еженедельными инфузиями добутамина (10 мкг/кг/мин), составляла 44 %. Аналогичный показатель у больных ИБС, получавших ту же терапию, был равен 5 %.

Согласно экспериментальным данным, длительное применение амиодарона при дилатационной кардиомиопатии предотвращает ремоделирование ЛЖ, восстанавливает тонус кардиальной симпатической иннервации и улучшает работу сердца [41].

Таким образом, имеющиеся данные доказательной медицины свидетельствуют об эффективности амиодарона при желудочковых аритмиях и в качестве средства профилактики внезапной смерти. Эти данные послужили основанием для включения амиодарона в рекомендации Европейского общества ИКД по лечению СН [42] и профилактике внезапной смерти [43].

Амиодарон является ценным профилактическим средством при хирургических вмешательствах на сердце. По результатам недавно выполненного мета–анализа, профилактическое применение амиодарона у этих пациентов приводит к снижению частоты МА, желудочковых тахиаритмий и инсульта, а также к сокращению сроков госпитализации в послеоперационном периоде [44].

В другом мета–анализе показано, что профилактическое применение амиодарона при кардиоторакальных операциях ассоциируется не только с благоприятными клиническими исходами, но и со снижением общей стоимости лечения [45]. Затратная эффективность применения амиодарона для профилактики МА после вмешательств на открытом сердце была продемонстрирована и в целенаправленном фармакоэкономическом исследовании [46].

В рекомендациях Американского колледжа торакальных врачей по профилактике и ведению послеоперационной фибрилляции предсердий у больных, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, амиодарон рассматривается в качестве препарата выбора для фармакологической кардиоверсии послеоперационного мерцания и трепетания предсердий у пациентов с дисфункцией ЛЖ, которым не требуется неотложная электрокардиоверсия [47].

Безопасность и переносимость амиодарона

Частота и выраженность побочных эффектов амиодарона зависят от дозы, длительности применения и учета противопоказаний при его назначении. Экстракардиальные противопоказания к назначению амиодарона включают:

• тиреотоксикоз (препарат может назначаться при предоперационной подготовке больных с зобом);
• активный аутоиммунный тиреоидит;
• фиброзирующий альвеолит, другие тяжелые интерстициальные заболевания легких с иммунным патогенезом;
• тяжелые поражения печени, роговицы;
• повышенную чувствительность к препаратам йода (кожная аллергия на йод не исключает назначения амиодарона, т. к. через кожу йод всасывается в существенно большем количестве) и к самому препарату.

Осторожность следует соблюдать при назначении амиодарона больным с любыми тяжелыми иммунными заболеваниями [4]. Он противопоказан к применению в период лактации. При беременности амиодарон назначают только по жизненным показаниям, т. к. он может оказывать нежелательное действие на щитовидную железу плода.

Кардиальными противопоказаниями к применению амиодарона являются:

• брадикардия (ЧСС < 55–50 в минуту), другие серьезные проявления синдрома слабости синусового узла (повторяющиеся паузы > 2–3 с);
• выраженное удлинение интервала PQ (> 0,22–0,24 с);
• удлинение интервала QTс до 460–500 мс или АВ–блокада II (особенно 2 : 1) и III степеней;
• двух– и трехпучковая блокада [4].

Достаточно распространенными побочными эффектами амиодарона являются тошнота и рвота. Они обычно возникают на ранних стадиях лечения, чаще при применении насыщающих доз [17]. Другие побочные эффекты препарата, напротив, чаще наблюдаются при длительном лечении. Наиболее распространенные среди них – запор, анорексия, нарушение вкуса, доброкачественные микроотложения в роговице и серо–голубая пигментация кожи, которая развивается медленно, но в большинстве случаев имеет необратимый характер. Пигментные отложения в эпителии роговицы в редких случаях могут приводить к незначительным нарушениям зрения.

У многих пациентов повышается чувствительность к солнечным лучам, причем преимущественно не к ультрафиолетовому, а к видимому спектру, поэтому профилактическое применение лосьонов против ультрафиолетовых лучей может оказаться неэффективным [17]. При активном расспросе у 10–20 % больных выявляются нарушения сна, сопровождающиеся яркими сновидениями. В большинстве случаев сон нормализуется со временем или при уменьшении дозы препарата.

При длительном применении амиодарона в относительно высоких дозах могут возникать неврологические нарушения, наиболее распространенными среди которых являются периферические сенсорные и/или моторные нейропатии. Врачам следует соблюдать бдительность в отношении первых признаков нейропатий, поскольку они могут иметь необратимый характер [17].

К побочным эффектам, вызывающим особую озабоченность, относятся хронический гепатит, нарушение функции щитовидной железы и легочная токсичность. Последняя может протекать в острой форме, отвечающей на лечение стероидами, но чаще проявляется хроническим фиброзом. На сегодняшний день нет доказательств того, что легочные осложнения развиваются чаще у лиц с хроническими заболеваниями легких, поэтому наличие последних не является абсолютным противопоказанием к назначению амиодарона [17]. При подозрении на гепатит или токсическое поражение легких препарат необходимо отменить.

Гипертиреоз чаще развивается в регионах с дефицитом йода в диете, в то время как гипотиреоз – в районах с достаточным содержанием йода. При применении амиодарона в дозе 300 мг/сут на протяжении 6 недель экскреция йода с мочой увеличивается в 40 раз. Эта доза, как правило, не угнетает функцию щитовидной железы, т. к. стимулирует компенсаторное повышение синтеза гормонов (феномен Wolff–Chaikoff) и железа, способствуя адаптации организма к избытку йода [48].

Амиодарон–индуцированный тиреотоксикоз (АИТ) может развиваться как на фоне уже существующей патологии щитовидной железы (I тип АИТ), так и у больных с интактной щитовидной железой (II тип АИТ). При II типе АИТ, в основе которого лежит деструктивный тиреоидит, часто эффективны глюкокортикоиды [49].

При появлении признаков тиреотоксичности амиодарон рекомендуется отменять, однако в отдельных случаях допустимо продолжать лечение с одновременной терапией, направленной на нормализацию функции щитовидной железы [17].

Кардиальные побочные эффекты амиодарона включают выраженную синусовую брадикардию, синоатриальную или АВ–блокаду. По данным мета–анализа двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, риск развития брадикардии, требующей отмены препарата или перерыва в лечении, составляет в течение года 2,4 % по сравнению с 0,8 в группе плацебо [26]. В случае развития АВ–блокады амиодарон следует отменить. При острой необходимости продолжения лечения амиодароном нужно обеспечить постоянный водитель ритма [17].

Наличие блокады одной из ножек пучка Гиса не является противопоказанием к назначению амиодарона. Однако у таких больных необходимо контролировать ширину комплекса QRS – она не должна возрастать более чем на 25 % [4].

При назначении амиодарона для профилактики послеоперационной МА возможно развитие брадикардии и гипотензии. Согласно результатам мета–анализа, риск этих осложнений повышается при внутривенном введении препарата, начале профилактики в послеоперационном периоде и применении доз выше 1 г/сут [50].

Как уже отмечалось, амиодарон обладает наименьшим аритмогенным эффектом среди всех ААП. В семи плацебо–контролируемых исследованиях препарата проаритмических событий не зарегистрировано [51]. В неконтролируемых исследованиях с общим числом участников 2878 проаритмические события развивались у 2 % пациентов, в т. ч. у 0,7 % – желудочковые тахикардии типа пируэта (torsades de pointes) [50].

Удлинение интервала QT на ЭКГ является признаком терапевтического эффекта амиодарона, т. к. его основной электрофизиологический механизм – удлинение реполяризации сердечного потенциала действия. По непонятным причинам аритмия torsades de pointes при применении амиодарона наблюдается гораздо реже, чем при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT. В большинстве случаев она развивается на фоне значительного исходного удлинения QT, причем часто саморазрешается при отмене препарата и/или ускорении сердечного ритма [52, 53]. В целом частота torsades de pointes не превышает 0,5 % [1, 26]. В ряде длительных исследований амиодарона, в т. ч. двух больших (462 и 589 пациентов соответственно), не зарегистрировано ни одного случая данной аритмии [54, 55]. Возможно, это обусловлено влиянием амиодарона на кальциевые каналы. В экспериментах на животных показано, что все вещества, снижающие внутриклеточную концентрацию кальция, способствуют снижению частоты torsades de pointes [17]. Тем не менее пациентам, у которых этот вид аритмии наблюдался при применении других лекарственных средств, удлиняющих QT, амиодарон можно назначать только в случае полного отсутствия альтернатив [17].

В целом частота аритмогенных эффектов при применении низких доз амиодарона колеблется, по данным разных авторов, от менее 1 до 5 %.

Описаны лишь единичные случаи ухудшения течения аритмии при лечении амиодароном [10]. Как правило, это наблюдалось у пациентов с гипокалиемией или одновременно принимавших ААП других групп, чаще класса I A. Ни в одном исследовании у пациентов с аритмией не было выявлено повышения смертности под влиянием амиодарона.

Амиодарон хорошо переносится больными СН. В исследовании, включавшем 516 пациентов с СН, применение амиодарона приводило к снижению частоты госпитализации по поводу застойной СН и улучшению функционального класса СН [39]. В плацебо–контролируемом исследовании CHF–STAT (674 больных СН) лечение амиодароном сопровождалось значительным повышением ФВ ЛЖ [56]. Угнетение сократимости миокарда у пациентов с дисфункцией ЛЖ зарегистрировано лишь в одном исследовании с применением внутривенного амиодарона [57].

По данным мета–анализа, риск достаточно тяжелых побочных явлений, которые могут стать причиной отмены амиодарона, составляет в течение года: со стороны легких 1 %, печени – 0,6, щитовидной железы – 6,9 (гипотиреоз – 6, гипертиреоз – 0,9 %; ) [26].

Периферические нейропатии развиваются в течение года у 0,3 % больных. Следует отметить, что гипотиреоз во многих случаях хорошо корригируется заместительной терапией гормонами щитовидной железы, в т. ч. на фоне продолжающегося лечения амиодароном. Как уже отмечалось выше, в настоящее время допускается продолжение применения препарата при соответствующей коррекции у некоторых больных гипертиреозом. В клинических исследованиях частота отмены амиодарона при применении в низких дозах примерно в 1,5 раза превышала таковую плацебо [58].

Следует отметить, что частота побочных эффектов амиодарона колеблется в зависимости от источника информации [59]. Так, в базе спонтанных сообщений ВОЗ наиболее частым побочным эффектом оказались нарушения функции щитовидной железы, среди спонтанных сообщений, опубликованных в медицинских журналах, преобладали расстройства со стороны легких, а в мета–анализе клинических исследований – нарушения сердечной проводимости.

Профилактика побочных эффектов амиодарона

Побочные эффекты амиодарона в значительной степени носят дозозависимый характер и при раннем выявлении поддаются коррекции. Соотношение польза/риск амиодарона можно существенно улучшить при правильном обследовании пациентов, индивидуальном подборе доз и мониторинге лечения. Перед назначением препарата необходимо определить уровни Т4, тиреотропного гормона (ТТГ) и печеночных ферментов, выполнить УЗИ щитовидной железы и рентгенографию органов грудной клетки, оценить ЭКГ с целью исключения удлинения интервала QT, брадикардии и признаков гипокалиемии, определить уровень калия в сыворотке крови. Эти показатели требуют мониторинга и в процессе лечения (). Методы диагностики и лечения побочных эффектов амиодарона представлены в .

Как уже указывалось выше, риск развития нежелательных эффектов значительно снижается при уменьшении дозы препарата. Подбор минимальной эффективной дозы является одним из наиболее важных элементов правильного использования амиодарона. Его применение в поддерживающей дозе до 200 мг/сут с перерывами позволяет избегать серьезных побочных эффектов у большинства больных. Низкая доза амиодарона (200 мг/cут) хорошо переносится, а наиболее распространенный побочный эффект – дисфункция щитовидной железы – имеет обратимый характер [62].

Другие ключевые принципы повышения безопасности лечения амиодароном включают своевременное выявление и коррекцию побочных эффектов и бдительность в отношении лекарственных взаимодействий (). Следует помнить, что при одновременном применении амиодарона с ААП I класса, соталолом и антидепрессантами (преимущественно трициклическими) повышается риск развития аритмии torsades de pointes; с верапамилом, дилтиаземом и бета–адреноблокаторами – АВ–блокады; со слабительными средствами – гипокалиемии и желудочковой тахикардии. Кроме того, следует помнить, что амиодарон усиливает эффект сердечных гликозидов, нитратов и антикоагулянтов, поэтому суточную дозу этих препаратов необходимо уменьшать на 1/3 или ½ [7].

Генерики амиодарона

ААП являются фармакологической группой с узким терапевтическим индексом, поэтому даже незначительные изменения их фармакокинетики, приводящие к изменениям концентрации активного вещества в крови, могут приводить как к снижению эффективности, так и к повышению токсичности. Это предъявляет особые требования к качеству препаратов данной группы. Даже при составлении различных списков (основных лекарственных средств, формулярных и т. д.) для ААП, как и для некоторых других фармакологических групп с узким терапевтическим индексом (сердечные гликозиды, противоэпилептические средства, антикоагулянты), допускается исключение – наряду с генерическими названиями можно указывать и торговые наименования.

В связи с этим следует подчеркнуть, что все большие клинические исследования проводились с использованием оригинального препарата амиодарона – Кордарона. Данные, полученные при изучении Кордарона, нельзя автоматически переносить на его генерики. В литературе опубликовано достаточно большое количество случаев, когда перевод больного с Кордарона на генерик сопровождался рецидивами аритмии. Например, Reiffel J.F. и Kowey P.R. описали 44 случая рецидива аритмии, семь проаритмических событий и три смерти при замене Кордарона на генерики амиодарона [63]. Pollak P. приводит данные о повышенной токсичности генериков амиодарона, обусловленной изменением соотношения концентраций препарата и его активного метаболита [64]. Анализ 284 историй болезни пациентов, поступивших в стационар по поводу рецидивов наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, проведенный отечественными авторами, также показал, что в ряде случаев переход от лечения Кордароном на прием его генерических аналогов ведет к учащению рецидивов фибрилляции предсердий и развитию серьезных, иногда угрожающих жизни осложнений [65].

Заключение

Терапевтическая ценность любого лекарственного средства определяется его соотношением польза/риск. Последнее зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от других факторов:

• серьезности заболевания, для лечения которого оно применяется;
• исхода заболевания при отсутствии лечения;
• наличия терапевтических альтернатив, их эффективности и безопасности.

Уникальные фармакологические свойства амиодарона обеспечивают его высокую эффективность при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, профилактический эффект в отношении внезапной смерти, низкий аритмогенный потенциал, возможность применения у больных с дисфункцией ЛЖ. Несмотря на большое количество потенциальных побочных эффектов, в т. ч. серьезные, правильное применение амиодарона позволяет достаточно безопасно использовать его у большинства больных. Это обусловливает благоприятное соотношение польза/риск амиодарона в качестве терапевтического и профилактического средства при широком круге суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма. Амиодарон является одним из самых эффективных препаратов для лечения практически всех аритмий, за исключением желудочковой тахикардии типа пируэта и тяжелых аритмий, вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. По мнению кардиологов, амиодарон (Кордарон) остается препаратом номер один в аритмологической практике [4].

Роль амиодарона в лечении аритмий

Амиодарон, несомненно, является самым эффективным из существующих антиаритмических препаратов (ААП). Его даже называют «аритмолитическим препаратом». Хотя амиодарон был синтезирован в 1960 г., а сообщения о его антиаритмической активности впервые появились в 1969 г., до настоящего времени ни один из новых ААП не может сравниться с ним по эффективности. На долю амиодарона приходится около 25 % от общего числа назначений всех ААП.

Амиодарон обладает свойствами всех четырех классов ААП и, кроме того, оказывает умеренное a-блокирующее и антиоксидантное действие. Однако основным антиаритмическим свойством амиодарона является удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода всех отделов сердца.

Вместе с тем отношение кардиологов к амиодарону с самого начала его использования для лечения аритмий было очень противоречивым. Из-за большого списка экстракардиальных побочных эффектов амиодарон, несмотря на то что его высокая антиаритмическая эффективность уже была известна, достаточно долго считали препаратом резерва: рекомендовали применять только при опасных для жизни аритмиях и лишь при отсутствии эффекта от всех остальных ААП. Препарат завоевал «репутацию» «последнего средства», применяющегося «только для лечения опасных для жизни ари (L. N. Horowitz, J. Morganroth, 1978; J. W. Mason, 1987; J. C. Somberg, 1987).

После ряда исследований, в том числе CAST, было выявлено, что на фоне приема ААП I класса смертность у больных с органическим поражением сердца может вырасти более чем в 3 раза; оказалось, что амиодарон является не только самым эффективным, но и самым безопасным (после β-блокаторов) ААП. Многочисленные крупные контролируемые исследования эффективности и безопасности применения амиодарона не только не выявили увеличения общей смертности — напротив, было установлено снижение данного показателя и частоты аритмической и внезапной смерти. Частота возникновения аритмогенных эффектов, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт», на фоне приема амиодарона составляет менее 1 %, что гораздо ниже, чем при приеме других ААП, удлиняющих интервал QT. Для сравнения: аритмогенный эффект соталола гидрохлорида у больных с желудочковыми аритмиями составляет 4–5 %, а аритмогенный эффект зарубежных препаратов Iс класса достигает 20 % и более. Таким образом, амиодарон стал препаратом первого выбора при лечении аритмий. Амиодарон является единственным ААП, назначение которого, по мнению известных кардиологов, считается наиболее безопасным при амбулаторном лечении даже у больных с органическим поражением сердца. Аритмогенный эффект амиодарона наблюдается редко, и это не позволяет выявить достоверную связь между возникновением аритмогенных эффектов и наличием органического поражения сердца (E. M. Prystovsky, 1994, 2003; L. A. Siddoway, 2003).

Следует подчеркнуть, что амиодарон является единственным препаратом, применение которого безопасно при сердечной недостаточности. При любых требующих лечения аритмиях у больных с сердечной недостаточностью в первую очередь показано назначение амиодарона. Более того, при острой сердечной недостаточности или декомпенсации хронической сердечной недостаточности с высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) (синусовая тахикардия или тахисистолия при мерцательной аритмии), когда применение β-блокаторов противопоказано, а назначение дигоксина малоэффективно и приводит к опасным последствиям, урежения ЧСС, улучшения гемодинамики и состояния больного можно добиться с помощью амиодарона.

Побочные эффекты амиодарона

Как уже было отмечено, основным недостатком амиодарона является вероятность развития множества экстракардиальных побочных эффектов, которые при длительном приеме препарата наблюдаются у 10–52 % больных. Однако необходимость в отмене амиодарона возникает у 5–25 % больных (J. A. Johus et al., 1984; J. F. Best et al., 1986; W. M. Smith et al., 1986). К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, нарушение функции щитовидной железы (как гипотиреоз, так и гипертиреоз), повышение активности трансаминаз, периферические нейропатии, мышечная слабость, тремор, атаксия, нарушения зрения. Практически все эти побочные эффекты обратимы и исчезают после отмены или при уменьшении дозы амиодарона.

Нарушения функции щитовидной железы наблюдаются в 10 % случаев. При этом намного чаще наблюдается субклинический гипотиреоз. Гипотиреоз можно контролировать с помощью приема левотироксина. При гипертиреозе требуется отмена амиодарона (за исключением опасных для жизни аритмий) и лечение гипертиреоза (I. Klein, F. Ojamaa, 2001).

Наиболее опасным побочным эффектом амиодарона является поражение легких — возникновение интерстициального пневмонита или, реже, легочного фиброза. По данным разных авторов, частота поражения легких составляет от 1 до 17 % (J. J. Heger et al., 1981; B. Clarke et al., 1985, 1986). Однако эти данные были получены в 1970-е годы, когда амиодарон назначали длительно и в больших дозах. У большинства больных поражение легких развивается только при длительном приеме сравнительно больших поддерживающих доз амиодарона — более 400 мг/сут (до 600 или даже 1200 мг/сут). В России такие дозы применяют крайне редко, обычно поддерживающая суточная доза составляет 200 мг (5 дней в неделю) или даже меньше. В настоящее время частота «амиодаронового поражения легких» составляет не более 1 % в год. В одном из исследований частота поражения легких на фоне приема амиодарона и при приеме плацебо не различалась (S. J. Connolly, 1999; M. D. Siddoway, 2003). Клинические проявления «амиодаронового поражения легких» напоминают острое инфекционное заболевание легких: самая распространенная жалоба — одышка, одновременно наблюдаются небольшое повышение температуры, кашель, слабость. Рентгенологически отмечается диффузная интерстициальная инфильтрация легочной ткани, могут наблюдаться локализованные изменения, в том числе так называемые «воздухосодержащие затемнения» (J. J. Kennedy et al., 1987). Лечение «амиодаронового поражения легких» заключается в отмене амиодарона и назначении кортикостероидов.

Основные схемы терапии амиодароном

Cледует отдельно остановиться на некоторых особенностях применения амиодарона. Для наступления антиаритмического эффекта амиодарона необходим период «насыщения».

Прием амиодарона внутрь. В России наиболее распространенной схемой назначения амиодарона является прием по 600 мг/сут (по 3 таблетки в день) в течение 1 нед, далее по 400 мг/сут (по 2 таблетки в день) еще 1 нед, поддерживающая доза — длительно по 200 мг в день (по 1 таблетке в день) или менее. Более быстрого эффекта можно добиться при назначении препарата в дозе по 1200 мг/сут в течение 1 нед (по 6 таблеток в день), далее — постепенное снижение дозы до 200 мг в день и менее. Одна из схем, рекомендуемых в международном руководстве по кардиологии Heart Disease (2001 г.): прием амиодарона в течение 1–3 нед по 800–1600 мг/сут (т. е. по 4–8 таблеток в день), далее прием по 800 мг (4 таблетки) в течение 2–4 нед, после этого — по 600 мг/сут (3 таблетки) в течение 1–3 мес и затем переход на поддерживающие дозы — 300 мг/сут и менее (титрование в зависимости от чувствительности пациента до минимальных эффективных доз).

Есть сообщения об эффективном применении высоких нагрузочных доз амиодарона — по 800–2000 мг 3 раза в день (т. е. до 6000 мг/сут — до 30 таблеток в день) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения, опасными для жизни желудочковыми аритмиями с повторными эпизодами фибрилляции желудочков (N. D. Mostow et al., 1984; S. J. L. Evans et al., 1992). Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован в качестве одного из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.

Таким образом, использование больших нагрузочных доз амиодарона является сравнительно безопасным и эффективным. Чтобы добиться антиаритмического эффекта не обязательно добиваться достижения устойчивой концентрации препарата в организме. Кратковременное назначение больших доз, возможно, даже более безопасно, чем длительный прием препарата в меньших суточных дозах, и позволяет быстро оценить антиаритмическую эффективность средства (L. E. Rosenfeld, 1987). Можно рекомендовать в период «насыщения» прием амиодарона в дозе 1200 мг/сут в течение первой недели. После достижения антиаритмического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. Показано, что эффективными поддерживающими дозами амиодарона могут быть 100 мг/сут и даже 50 мг/сут (A. Gosselink, 1992; M. Dayer, S. Hardman, 2002).

Внутривенное введение амиодарона. Эффективность внутривенного применения амиодарона менее изучена. При болюсном внутривенном введении амиодарон обычно назначают из расчета 5 мг/кг веса в течение 5 мин. В последние годы рекомендуют более медленное внутривенное введение амиодарона. При быстром введении может происходить уменьшение эффективности препарата вследствие вазодилатации, снижения артериального давления и активации симпатической нервной системы. Одна из наиболее популярных схем внутривенного введения амиодарона: болюс 150 мг за 10 мин, затем инфузия со скоростью 1 мг/мин в течение 6 ч (360 мг за 6 ч), далее — инфузия со скоростью 0,5 мг/мин. Однако есть данные о безопасном и эффективном внутривенном введении амиодарона в дозе 5 мг/кг веса в течение 1 мин или даже 30 с (R. Hofmann, G. Wimmer, F. Leisch, 2000; D. E. Hilleman et al., 2002). Антиаритмическое действие амиодарона начинает проявляться в течение 20–30 мин. Побочные явления при внутривенном введении встречаются редко и, как правило, не имеют симптомов. У 5 % больных отмечается брадикардия, у 16 % — снижение АД (L. E. Siddoway, 2003).

Интересно, что внутривенное введение амиодарона по влиянию на электрофизиологические показатели резко отличается от приема нагрузочной дозы препарата внутрь. При проведении электрофизиологического исследования после внутривенного введения отмечаются только замедление проведения по АV-узлу (увеличение интервала АН) и увеличение рефрактерного периода АV-узла. Таким образом, при внутривенном введении амиодарона возникает только антиадренергическое действие (нет эффекта III класса), в то время как после приема нагрузочной дозы амиодарона внутрь, кроме замедления проведения по АV-узлу, наблюдается увеличение продолжительности интервала QT и эффективных рефрактерных периодов во всех отделах сердца (предсердия, АV-узел, система Гиса–Пуркинье, желудочки и дополнительные пути проведения). На основе этих данных эффективность внутривенного введения амиодарона при предсердных и желудочковых аритмиях трудно объяснить (H. J. J. Wellens et al., 1984; R. N. Fogoros, 1997).

Внутривенно амиодарон вводят в центральные вены через катетер, так как при длительном введении в периферические вены возможно возникновение флебитов. При введении препарата в периферические вены надо сразу же после инъекции быстро ввести 20 мл физиологического раствора.

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что при желудочковых тахиаритмиях внутривенное введение амиодарона более эффективно, чем применение лидокаина, бретилия тозилата и прокаинамида.

Принципы подбора эффективной антиаритмической терапии

При отсутствии противопоказаний амиодарон является препаратом выбора практически при всех аритмиях, требующих проведения антиаритмической терапии. Применение амиодарона целесообразно при всех вариантах наджелудочковых и желудочковых аритмий. Эффективность ААП при лечении основных клинических форм нарушений ритма примерно одинакова: при лечении экстрасистолии у большинства из них она составляет 50–75 %, при терапии с целью предупреждения рецидивирования наджелудочковых тахиаритмий — от 25 до 60 %, при тяжелых желудочковых тахикардиях — от 10 до 40 %. При этом один препарат более эффективен у одних больных, а другой — у других. Исключением является амиодарон — его эффективность нередко достигает 70–80 % даже при аритмиях, рефрактерных к другим ААП в этой группе больных.

У больных с аритмиями, но без признаков органического заболевания сердца считается допустимым назначение любых ААП. У больных с органическим заболеванием сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия желудочков и/или дилатация сердца) препаратами первого выбора являются амиодарон и β-блокаторы. Многочисленные исследования установили, что применение ААП I класса у больных с органическим поражением сердца сопровождается значительным увеличением смертности. Таким образом, амиодарон и β-блокаторы являются не просто препаратами выбора у больных с органическим поражением сердца, а практически единственными средствами для лечения аритмий.

С учетом безопасности ААП оценку их эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают действенность сочетания амиодарона и β-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, можно сочетать с амиодароном любой β-блокатор.

У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDD) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с β-блокаторами. Только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона применяют ААП I класса. При этом препараты I класса, как правило, назначают на фоне приема β-блокатора или амиодарона. Исследование CAST показало, что совместный прием β-блокаторов устраняет отрицательное влияние ААП I класса на выживаемость больных с аритмиями. Кроме препаратов I класса, возможно назначение соталола гидрохлорида (β-блокатора со свойствами препарата III класса).

Комбинации амиодарона и других ААП

При отсутствии эффекта от монотерапии назначают комбинации амиодарона не только с β-блокаторами, но и с другими ААП. Теоретически, естественно, наиболее рациональным считается сочетание препаратов с различными механизмами антиаритмического действия. Например, амиодарон целесообразно сочетать с препаратами Ic класса: пропафеноном, лаппаконитина гидробромидом, этацизином. Препараты Iс класса не удлиняют интервал QT. Одновременное назначение препаратов, обладающих одинаковым влиянием на электрофизиологические свойства миокарда, представляется опасным. Например, амиодарон и соталола гидрохлорид удлиняют интервал QT, поэтому считается, что при одновременном приеме этих препаратов риск увеличения интервала QT и возникновения связанной с этим желудочковой тахикардии типа «пируэт» возрастает. Однако при комбинированной терапии ААП их назначают в уменьшенных дозах. Поэтому можно ожидать как отсутствия влияния комбинированной терапии на частоту аритмогенного действия, так и снижения частоты нежелательных эффектов. В этом плане представляют интерес результаты одного исследования, в ходе которого ибутилид (препарат, удлиняющий интервал QT, на фоне введения которого частота возникновения тахикардия типа «пируэт» достигает 8 %) вводили больным с рецидивом мерцательной аритмии, постоянно принимавшим амиодарон. Восстановления синусового ритма удалось достичь у 54 % с трепетанием предсердий и у 39 % с мерцанием предсердий. При этом у 70 больных был отмечен только один случай тахикардии типа «пируэт» (1,4 %). Следует отметить, что в этом исследовании введение ибутилида не прекращали при удлинении интервала QT или возникновении брадикардии (K. Glatter et al., 2001). Таким образом, амиодарон, возможно, даже уменьшает риск возникновения тахикардии типа «пируэт», при сочетании с препаратами III класса. В таком случае получают объяснение сообщения о случаях купирования амиодароном тахикардии типа «пируэт», в том числе у больных с врожденными вариантами удлинения интервала QT. Кроме того, удлинение интервала QT на 15 % и более является одним из предикторов эффективности амиодарона при его длительном приеме.

Примерную последовательность подбора ААТ при рецидивирующих аритмиях у больных с органическим поражением сердца можно представить в следующем виде:

• β-блокатор или амиодарон;
• β-блокатор + амиодарон;
• соталола гидрохлорид;
• амиодарон + ААП Ic (Ib) класса;
• β-блокатор + любой препарат I класса;
• амиодарон + β-блокатор + ААП Iс (Ib) класса;
• соталола гидрохлорид + ААП Iс (Ib) класса.

Применение амиодарона при отдельных клинических формах аритмий

Поскольку амиодарон является наиболее эффективным препаратом практически при всех вариантах нарушений ритма сердца, и особенно в случае необходимости предупреждения рецидивирования аритмий, схема подбора противорецидивной ААТ применима для всех рецидивирующих аритмий, начиная от экстрасистолии и заканчивая опасными для жизни желудочковыми тахиаритмиями, вплоть до «электрического шторма».

Мерцательная аритмия. В настоящее время в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема все большую актуальность приобретает восстановление синусового ритма при мерцательной аритмии с помощью приема внутрь однократной дозы амиодарона. Рекомендуемая доза для однократного приема препарата составляется из расчета 30 мг/кг веса. Среднее время восстановления синусового ритма после приема такой дозы — около 6 ч.

G. E. Kochiadakis и соавторы (1999) сравнивали две схемы применения амиодарона для восстановления синусового ритма при мерцании предсердий: 1) в первый день — прием внутрь 2 г амиодарона (по 500 мг 4 раза в день), во второй день — 800 мг (по 200 мг 4 раза в день); 2) внутривенное капельное введение амиодарона: 300 мг за 1 ч, далее — 20 мг/кг в течение первых суток, вторые сутки — 50 мг/кг.

Восстановление синусового ритма было отмечено у 89 % больных на фоне приема амиодарона внутрь (первая схема), у 88 % — при внутривенной инфузии амиодарона (вторая схема) и у 60 % на фоне плацебо. При внутривенном введении отмечались несколько случаев снижения АД и возникновения тромбофлебитов. Прием амиодарона внутрь не вызвал каких-либо побочных явлений.

На кафедре терапии РГМУ изучалась эффективность применения однократного приема внутрь амиодарона (кордарона) в дозе 30 мг/кг веса при мерцании предсердий. Восстановление синусового ритма было достигнуто у 80 % больных. При этом существенных побочных эффектов не отмечалось (Джанашия и соавт., 1995, 1998; Хамицаева и соавт., 2002).

Амиодарон является наиболее эффективным препаратом для предупреждения рецидивирования мерцательной аритмии. В ходе прямого сравнения с соталола гидрохлоридом и пропафеноном оказалось, что эффективность амиодарона в 1,5–2 раза выше, чем соталола гидрохлорида и пропафенона (исследования CTAF и AFFIRM).

Есть сообщения об очень высокой эффективности амиодарона даже при назначении его больным с выраженной сердечной недостаточностью (III, IV классы по NYHA): из 14 больных синусовый ритм сохранялся в течение 3 лет у 13 пациентов (93 %), а из 25 больных — у 21 (84 %) в течение 1 года (A. T. Gosselink et al., 1992; H. R. Middlekauff et al., 1993).

Желудочковая тахикардия. Для купирования желудочковой тахикардии рекомендуется использовать: амиодарон — 300–450 мг внутривенно, лидокаин — 100 мг внутривенно, cоталола гидрохлорид — 100 мг внутривенно, прокаинамид — 1 г внутривенно. После восстановления синусового ритма при необходимости проводят инфузию эффективного ААП.

Интервалы между введением каждого препарата зависят от клинической ситуации. При выраженных нарушениях гемодинамики на любом этапе проводят электрическую кардиоверсию. Правда, авторы международных рекомендаций по сердечно-легочной реанимации и неотложной кардиологии (2000 г.) не рекомендуют вводить более одного препарата, а при отсутствии эффекта от первого препарата считают целесообразным сразу применять электрическую кардиоверсию.

Клиническая эффективность амиодарона в предотвращении рецидивирования желудочковых тахиаритмий составляет от 39 до 78 % (в среднем — 51 %) (H. L. Greene и соавт., 1989; Голицын и соавт., 2001).

Для характеристики особенно тяжелого течения желудочковых тахиаритмий иногда используют некоторые «жаргонные» определения, например «электрический шторм» — рецидивирующая нестабильная полиморфная желудочковая тахикардия и/или фибрилляция желудочков. Количественные определения, по данным разных авторов, включают от «более 2 раз в течение 24 ч» до «19 эпизодов в течение 24 ч или более 3 эпизодов в течение 1 ч» (K. Nademanee et al., 2000). Больным с «электрическим штормом» проводятся повторные дефибрилляции. Одним из наиболее эффективных способов преодоления этого тяжелого осложнения является назначение β-блокаторов в сочетании с внутривенным введением и приемом внутрь больших доз амиодарона (до 2 г и более в сутки). Есть сообщения об успешном использовании очень больших доз амиодарона. При тяжелых рефрактерных к медикаментозной терапии (неэффективность лидокаина, бретилия тозилата, прокаинамида и других ААП) угрожающих жизни рецидивирующих желудочковых тахиари) с успехом назначался амиодарон внутрь до 4–6 г в сутки (50 мг/кг) в течение 3 дней (т. е. по 20–30 таблеток), далее по 2–3 г в сутки (30 мг/кг) в течение 2 дней (по 10–15 таблеток) с последующим снижением дозы (S. J. L. Evans et al., 1992). Если у больных с «электрическим штормом» отмечается эффект от внутривенного введения амиодарона, который сохраняется при переходе на прием амиодарона внутрь, выживаемость таких больных составляет 80% в течение первого года (R. J. Fogel, 2000). При сравнении эффективности амиодарона и лидокаина у больных с рефрактерной к электрической кардиоверсии и дефибрилляции желудочковой тахикардии амиодарон оказался существенно более эффективным в плане увеличения выживаемости таких пациентов (P. Dorian et al., 2002).

Вторым термином, употребляющимся для обозначения тяжелого течения тахикардии, является термин incessant («непрерывная», «упорная», «трудноизлечимая», «непрекращающаяся») — непрерывно-рецидивирующая мономорфная желудочковая тахикардия тяжелого течения. При этом варианте течения желудочковой тахикардии применяют комбинации ААП, например амиодарон в сочетании с лидокаином, мексилетином или антиаритмиками класса Iа и Iс. Есть сообщения об эффективности блокады левого звездчатого ганглия. Имеются также данные о высокой эффективности применения внутриаортальной баллонной контрпульсации. При проведении этой процедуры полное прекращение рецидивирования тахикардии достигается у 50 % пациентов, а заметное улучшение контроля тахикардии — у 86 % (E. C. Hanson et al., 1980; H. Bolooki, 1998; J. J. Germano et al., 2002).

Повышенный риск внезапной смерти. В течение продолжительного периода времени основным способом терапии больных с повышенным риском внезапной смерти являлось применение ААП. Наиболее эффективным способом подбора антиаритмической терапии считалась оценка ее эффективности с помощью внутрисердечного электрофизиологического исследования и/или повторного суточного мониторирования ЭКГ до и после назначения ААП.

В ходе исследования CASCADE у больных, перенесших внезапную смерть, эмпирическое назначение амиодарона также было признано намного более эффективным, чем применение препаратов I класса (хинидин, прокаинамид, флекаинид), подобранных с помощью повторных электрофизиологических исследований и мониторирования ЭКГ (соответственно 41 и 20 %).

Установлено, что для предотвращения внезапной смерти наиболее целесообразно назначать β-блокаторы и амиодарон.

В исследовании CAMIAT применение амиодарона у постинфарктных больных сопровождалось достоверным снижением аритмической смертности на 48,5 % и сердечно-сосудистой смертности — на 27,4 %. В ходе исследования EMIAT отмечалось достоверное снижение аритмической смертности на 35 %. При проведении метаанализа 13 исследований эффективности амиодарона у постинфарктных больных и больных с сердечной недостаточностью (АТМА) было выявлено достоверное снижение аритмической смертности на 29 % и общей смертности на 13 %.

Еще более эффективно одновременное назначение β-блокатора и амиодарона. На фоне приема β-блокатора и амиодарона у больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечалось дополнительное снижение аритмической смертности в 2,2 раза, сердечной смертности — в 1,8 раза и общей смертности — в 1,4 раза (исследования EMIAT и CAMIAT). В некоторых группах больных эффективность амиодарона в снижении общей смертности не уступает имплантируемым кардиовертерам-дефибрилляторам (ИКД).

Разряды ИКД очень болезненны (боль, испытываемую больным во время разряда ИКД, принято сравнивать с «ударом копытом лошади в грудную клетку»). Назначение амиодарона больным с ИКД значительно снижает частоту разрядов дефибриллятора — за счет снижения частоты аритмий. В недавнем исследовании OPTIC сравнивались эффективность использования β-блокаторов, сочетания амиодарона и β-блокаторов, соталола гидрохлорида с целью снижения частоты разрядов ИКД. Назначение сочетания амиодарона и β-блокаторов было в 3 раза более эффективным, чем применение β-блокаторов в виде монотерапии, и более чем в 2 раза по сравнению с приемом соталола гидрохлорида (S. J. Connolly et al., 2006).

Таким образом, несмотря на ряд недостатков препарата, амиодарон по-прежнему представляет собой ААП первого выбора.

Следует отметить, что применение дженерических форм амиодарона чревато отсутствием эффективности лечения и развитием осложнений (J. A. Reiffel и P. R. Kowey, 2000). Исследование С. Г. Канорского и А. Г. Старицкого выявило увеличение в 12 раз частоты рецидивов мерцания предсердий при замене оригинального препарата на дженерики.

В США и Канаде ежегодно примерно 20 000 госпитализаций можно было бы избежать, так как они являются следствием замены амиодарона на дженерические копии (P. T. Pollak, 2001).

П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Рыжова РГМУ, Москва

Инструкция по применению АМИОДАРОН (AMIODARONE)

Лекарственными средствами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», являются прежде всего антиаритмические препараты Iа и III класса и некоторые нейролептики. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором, так же как и брадикардия или врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

Противопоказаны комбинации с

• Препаратами, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».
• Антиаритмическими препаратами класса Iа (хинидин, гидрохинидин, изопирамид).
• Антиаритмическими препаратами класса III (дофетилид, ибутилид, соталол).
• Прочими препаратами, такими как бепридил, цисаприд, дифеманил, в/в ритромицин, мизоластин, в/в винкамин, моксифлоксацин, в/в спирамицин.
• Сультопридом.

Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»).

Данные противопоказания не относятся к использованию амиодарона для сердечно-легочной реанимации в случае остановки сердца, устойчивой к электрической дефибрилляции.

Не рекомендуемые комбинации с

Циклоспорином

Возможно повышение уровня циклоспорина в плазме, связанное со снижением метаболизма препарата в печени, с возможными нефротоксическими проявлениями.

Определение уровня циклоспорина в крови, проверка функции почек и пересмотр дозировки в период лечения амиодароном и после отмены препарата.

Дилтиаземом для инъекций

Риск брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если комбинация неизбежна, необходимо установить строгий клинический и постоянный ЭКГ-контроль.

Верапамилом для инъекций

Риск брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Если комбинация неизбежна, необходимо установить строгий клинический и постоянный ЭКГ-контроль.

Противопаразитарными препаратами, способные вызвать тахикардию типа «пируэт» (галофантрин, пентамидин, лумефантрин)

Если же комбинация неизбежна, необходим предварительный контроль интервала QT и мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»:

Некоторые фенотиазиновые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие нейролептики (пимозид).

Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»).

Метадон

Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма (тахикардии типа «пируэт»). Рекомендуется:

• ЭКГ и клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении Амиодарона с:

Оральными антикоагулянтами:

Усиление антикоагуляционного эффекта и риск кровотечения, в связи с повышением концентрации антикоагулянтов в плазме. Необходимость более частого контроля уровня протромбина в крови и MHO (INR), а также адаптации доз антикоагулянтов в период лечения амиодароном и после отмены препарата.

Бета-блокаторами, за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая осторожности при применении)

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Клинический и ЭКГ-мониторинг.

Бета-блокаторами назначаемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)

Нарушения сократимости и проводимости (синергический эффект) с риском развития выраженной брадикардии. Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт».

Необходим регулярный клинический и электрокардиографический контроль.

Сердечными гликозидами

Нарушения автоматизма (чрезмерная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости (синергизм действия). При применении дигоксина, увеличение его концентрации в плазме (из-за снижения клиренса алкалоида).

Необходимо осуществлять клинический и ЭКГ-мониторинг, а также определение уровня дигоксина в плазме); может возникнуть необходимость в изменении дозы дигоксина.

Дилтиаземом для перорального приема

Риск брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых. Клинический и ЭКГ-контроль.

Верапамилом для перорального приема

Риск брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пожилых. Клинический и ЭКГ-контроль.

Эсмололом

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Клинический и ЭКГ-мониторинг.

Гипокалиемическими препаратами: калий-выводящие диуретики (в монотерапии или комбинации), слабительными стимулирующего характера, амфотерицином В (в/в) глюкокортикоиды (системные), тетракозактидом.

Увеличивается риск нарушений желудочкового ритма, в особенности тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является предрасполагающим фактором). Клинический и ЭКГ-мониторинг, лабораторные анализы.

Лидокаином

Риск увеличения концентрации лидокаина в плазме, с вероятностью неврологических и кардиологических побочных эффектов, в связи со снижением амиодароном метаболизма лидокаина в печени. Клинический и ЭКГ-контроль, при необходимости коррекция дозы лидокаина в ходе лечения амиодароном и после его отмены.

Орлистатом

Риск снижения концентрации амиодарона и его активного метаболита в плазме. Клинический и, при необходимости, ЭКГ-контроль.

Фенитоином (и, по экстраполяции, фосфенитоин)

Увеличение уровня фенитоина в плазме с симптомами передозировки, в особенности, неврологического характера (понижение метаболизма фенитоина в печени). Клинический мониторинг и определение уровня фенитоина в плазме; по возможности — снижение дозы фенитоина.

Симвастатином

Усиление риска побочных действий (зависящих от дозы) типа рабдомиолиза (уменьшение метаболизма симвастатина в печени). Доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Если при такой дозе не удается достигнуть терапевтического эффекта, следует перейти на другой статин, не вступающий во взаимодействия такого типа.

Такролимусом

Увеличение уровня такролимуса в крови в связи с ингибированием его метаболизма амиодароном. Следует проводить измерение уровня такролимуса в крови, контроль функционирования почек и выравнивание уровня такролимуса.

Препаратами, вызывающие брадикардию:

Многие препараты способны вызывать брадикардию. Особенно это касается класса 1а антиаритмичных препаратов, бета-блокаторов, некоторых антиаритмичных препаратов класса III, некоторых блокаторов кальциевых каналов, препараты дигиталиса, пилокарпина и антихолинестеразных агентов.

Риск чрезмерной брадикардии (кумулятивный эффект).

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Препараты, вызывающие брадикардию:

• блокаторы кальциевых каналов с брадикардическим эффектом (верапамил), бета-блокаторы (кроме соталола), клонидин, гуанфацин, алкалоиды наперстянки, мефлохин, ингибиторы холинэстеразы (донезепил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбемониум, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпин.

Риск чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Несовместимости

При использовании материала или медицинского оборудования из ПВХ, пластифицированного с помощью 2-диэтилгексилфталата (ДЭГФ) в присутствии инъекционного раствора амиодарона может высвобождаться ДЭГФ. Для минимального воздействия ДЭГФ рекомендуется проводить окончательное разбавление раствора перед вливанием в оборудовании, не содержащем ДЭГФ.