Фармакодинамика и фармакокинетика
Низкие концентрации препарата оказывают бактерицидное воздействие на хламидии, микобактерии туберкулеза, риккетсии, легионеллы, микобактерии лепры. Высокие концентрации препарата активны против грамотрицательной флоры.
Рифампицин является противотуберкулезных медикаментов первого ряда. Высокая активность отмечается при воздействии на стафилококки, клостридии, гонококки, менингококки. Лекарственное средство воздействует на внеклеточно, а также внутриклеточно расположенные бактерии.
Механизм действия основан на подавлении РНК-полимеразы микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с другими антибактериальными средствами не регистрируется. При монотерапии лекарством наблюдается быстрое развитие селекции микроорганизмов к антибиотику.
Рифампицин[править | править код]
Рифамицины — это группа родственных, сложных по строению макроциклических антибиотиков, вырабатываемых Streptomyces mediterranei (Farr, 2000), и получаемых на их основе полусинтетических соединений фампицин, рифабутин, рифапентин). Рифампицин представляет собой производное рифамицина В.
Химические свойства[править | править код]
Рифампицин растворим в органических растворителях и в водных растворах кислот. Его структуры формула следующая:
Структурная формула рифампицина
Антимикробная активность[править | править код]
Рифампицин подавляет рост многих грамотрицательных (Escherichia coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., индолположительные и индолотрицательные Proteus spp.) и большинства грамположительных бактерий. Он очень активен в отношении стафилококков, в том числе Staphylococcus aureus (МПК колеблется от 0,003 до 0,012 мкг/мл), хорошо действует на Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae (МПК составляет 0,1 —0,8 мкг/мл), а также обладает выраженным бактериостатическим эффектом в отношении Legionella spp. (как в культуре клеток, так и в экспериментах на животных).
МПК для микобактерий туберкулеза равна 0,005—0,2 мкг/мл для Mycobacterium kansasii — 0,25—1 мкг/мл. Рост большинства штаммов Mycobacterium scrofulaceum и Mycobacterium avium-intracellulare подавляется при концентрации рифампицина 4 мкг/мл, хотя отдельные штаммы могут расти даже при концентрации рифампицина 16 мкг/мл. Mycobacterium fortuitum чрезвычайно устойчивы к препарату. In vitro рифампицин усиливает противотуберкулезную активность стрептомицина и изониазида, но не этамбутола (Hobby and Lenert, 1972).
Устойчивость[править | править код]
In vitro микроорганизмы могут быстро приобретать устойчивость к рифампицину. Вероятность появления устойчивых штаммов микобактерий туберкулёза составляет 1 на 107—108. Как правило, устойчивость обусловлена мутацией между кодонами 507 и 533 гена гроВ, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу (Blanchard, 1996). То же самое, видимо, происходит и in vivo, поэтому больным туберкулёзом рифампицин всегда назначают в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами. Безуспешность попыток устранить носительство менингококков с помощью рифампицина также была обусловлена лекарственной устойчивостью: устойчивые штаммы появлялись уже через 2 сут. после начала лечения. Некоторые устойчивые к рифампицину штаммы обладают сниженной вирулентностью. У больных, ранее не принимавших противотуберкулёзные средства, устойчивые к рифампицину штаммы Mycobacterium tuberculosis выделяют крайне редко, менее чем в 1% случаев (Cauthen et al., 1988).
Механизм действия[править | править код]
Рифампицин ингибирует бактериальную РНК-полимеразу, образуя с ней стабильный комплекс и препятствуя инициации (но не элонгации) транскрипции. Мишенью рифампицина служит β-субъединица РНК-полимеразы; хотя связывается он только с холоферментом. Ядерная РНК-полимераза эукариотических клеток к рифампицину нечувствительна, однако в концентрациях, значительно превышающих бактерицидные, рифампицин ингибирует синтез митохондриальных РНК. В больших концентрациях рифампицин подавляет также активность вирусных PH К-полимераз и обратных транскриптаз. Рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внеклеточные, так и на внутриклеточные микроорганизмы.
Побочные действия Рифампицина
Пищеварительный тракт: псевдомембранозный энтероколит, рвота, нарушение аппетита, тошнота, повышение уровня ферментов печени, гепатит, гипербилирубинемия, диарея, эрозивный гастрит.
Нервная система: дезориентация, снижение остроты зрения, головная боль, атаксия.
Мочеполовая система: интерстициальный нефрит, нефронекроз.
Возможно развитие гиперурикемии, миастении, лейкопении, аллергии, обострение подагры, дисменореи.
При нерегулярном применении лекарственного препарата возможно развитие гриппоподобного состояния и таких побочных действий: миалгия, озноб, лихорадка, головокружения, головные боли.
Инструкция по применению Рифампицина (Способ и дозировка)
Препарат принимают внутрь, вводят внутривенно капельно.
Таблетки Рифампицин, инструкция по применению
Принимают за полчаса до еды, натощак.
В терапии туберкулеза данное лекарство необходимо комбинировать с другими противотуберкулезными медикаментами (Этамбутол, Пиразинамид, Изониазид). Взрослым назначают по 10 мг/кг раз в 24 часа. В сутки не более 1200 мг, детям — не более 600 мг.
Сочетание туберкулеза с ВИЧ, поражение туберкулезным процессом позвоночного столба с неврологической симптоматикой, диссеминированный туберкулез, туберкулезный менингит: 2 месяца Рифампицин применяют с Пиразинамидом, Изониазидом, Этамбутолом, Стрептомицином, последующие 7 месяцев антибиотик сочетают с Изониазидом.
При обнаружении микобактерии в мокроте, легочной форме туберкулеза пациенту назначают одну из трех схем противомикробной терапии с применением в комбинации с другими препаратами.
Мультибациллярные виды лепры (пограничный, лепроматозный, смешанный): 1 раз в месяц 600 мг вместе с Дапсоном 1 раз в день по 100 мг и клофазимином (300 мг 1 раз в месяц, 50 мг ежедневно).
Паусибациллярные виды лепры (пограничный туберкулоидный, простой туберкулоидный): 1 раз в месяц 600 мг вместе с Дапсоном 100 мг ежедневно, курс терапии рассчитан на пол года.
Терапия бруцеллеза: однократно 900 мг натощак в утреннее время вместе с Доксициклином, курс рассчитан на 45 дней.
Профилактика менингококкового менингита: каждые 12 часов — 600 мг, курс на 2 дня.
Использование раствора
В/в взрослым назначают 600 мг в сутки, детям по 10 мг на кг раз в сутки. Максимальная доза при внутривенном введении составляет 600 мг.
Рифампицин (Rifampicin)
Фирма-производитель: БИНЕРГИЯ ЗАО (Россия)
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий 150 мг: амп. 5, 10, 100, 125, 250, 500 или 1000 шт. Рег. №: ЛП-001911
Клинико-фармакологическая группа:
Антибиотик группы рифамицина. Противотуберкулезный препарат
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
в виде пористой массы или смеси пористой массы и порошка кирпичного или коричнево-красного цвета, допускается мраморность окраски.
| 1 амп. | |
| рифампицин | 150 мг |
Вспомогательные вещества:
натрия аскорбат 17.1 мг, натрия сульфит 3 мг.
150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (1) — пачки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (2) — пачки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (20) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (25) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (50) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (100) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки пластиковые контурные (200) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (20) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (25) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (50) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (100) — коробки картонные. 150 мг — ампулы стеклянные (5) — упаковки ячейковые контурные (200) — пачки картонные.
Описание активных компонентов препарата «Рифампицин»
Фармакологическое действие
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия группы рифамицина. Оказывает бактерицидное действие. Подавляет синтез РНК бактерий, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу возбудителя.
Высокоактивен в отношении Mycobacterium tuberculosis, является противотуберкулезным препаратом I ряда.
Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. полирезистентные), Streptococcus spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., а также в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Brucella spp., Legionella pneumophila.
Активен в отношении Rickettsia prowazekii, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis.
Устойчивость к рифампицину развивается быстро. Перекрестной устойчивости к другим противотуберкулезными средствами (за исключением остальных рифамицинов) не отмечено.
Показания
Туберкулез (в т.ч. туберкулезный менингит) в составе комбинированной терапии. МАС-инфекция. Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к рифампицину возбудителями (в т.ч. остеомиелит, пневмония, пиелонефрит, лепра; менингококковое носительство).
Режим дозирования
При приеме внутрь взрослым и детям — 10 мг/кг 1 раз/сут или по 15 мг/кг 2-3 раза в неделю. Принимают натощак, длительность лечения устанавливают индивидуально.
В/в взрослым — по 600 мг 1 раз/сут или по 10 мг/кг 2-3 раза в неделю, детям — 10-20 мг/кг 1 раз/сут или 2-3 раза в неделю.
Возможно введение в патологический очаг (путем ингаляций, внутриполостного введения, а также введения в очаг кожного поражения) по 125-250 мг.
Максимальные дозы:
при приеме внутрь для взрослых суточная доза — 1.2 г, для детей 600 мг, при в/в введении для взрослых и детей — 600 мг.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы:
тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита; повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина в плазме крови, псевдомембранозный колит, гепатит.
Аллергические реакции:
крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, гриппоподобный синдром.
Со стороны системы кроветворения:
редко — тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, гемолитическая анемия.
Со стороны ЦНС:
головная боль, атаксия, нарушение зрения.
Со стороны мочевыделительной системы:
некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны эндокринной системы:
нарушение менструального цикла.
Прочие:
красно-коричневое окрашивание мочи, кала, слюны, мокроты, пота, слез.
Противопоказания
Желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифампицину или другим рифамицинам.
Беременность и лактация
При необходимости применения рифампицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
Следует иметь в виду, что применение рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорожденных и матерей в послеродовом периоде.
Рифампицин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при желтухе, недавно перенесенном (менее 1 года) инфекционном гепатите.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.
Применение для детей
У новорожденных и недоношенных детей рифампицин применяют только в случаях крайней необходимости.
Особые указания
С осторожностью применяют при заболеваниях печени, истощении. При лечении нетуберкулезных инфекций возможно быстрое развитие резистентности микроорганизмов; этот процесс можно предупредить, если комбинировать рифампицин с другими химиотерапевтическими средствами. При ежедневном приеме рифампицина его переносимость лучше, чем при интермиттирующем лечении. Если необходимо возобновить лечение рифампицином после перерыва, то следует начинать с дозы 75 мг/сут, постепенно повышая ее на 75 мг/сут до достижения желаемой дозы. При этом следует контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение ГКС.
При длительном применении рифампицина показан систематический контроль картины крови и функции печени; нельзя использовать пробу с нагрузкой бромсульфалеином, поскольку рифампицин конкурентно угнетает его выведение.
Препараты ПАСК, содержащие бентонит (гидросиликат алюминия), следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина.
У новорожденных и недоношенных детей рифампицин применяют только в случаях крайней необходимости.
Лекарственное взаимодействие
Вследствие индукции микросомальных ферментов печени (изоферментов CYP2C9, CYP3A4) рифампицин ускоряет метаболизм теофиллина, пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, верапамила, фенитоина, хинидина, ГКС, хлорамфеникола, противогрибковых препаратов, что приводит к снижению их концентраций в плазме крови и соответственно к уменьшению их действия.
Лекарственное взаимодействие
Вследствие индукции микросомальных ферментов печени (изоферментов CYP2C9, CYP3A4) рифампицин ускоряет метаболизм теофиллина, пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, верапамила, фенитоина, хинидина, ГКС, хлорамфеникола, противогрибковых препаратов, что приводит к снижению их концентраций в плазме крови и соответственно к уменьшению их действия.
Взаимодействие
Рифампицин снижает активность препаратов наперстянки, пероральных гипогликемических медикаментов, антикоагулянтов, контрацептивов, антиаритмических средств (токаинид, пирменол, дизопирамид, мексилетин, Хинидин), фенитоина, Дапсона, глюкокортикостероидов, Кетоконазола, хлорамфеникола, половых гормонов, бензодиазепинов, нортриптилина, гексобарбитала, Циклоспорина, Циметидина, Эналаприла, БМКК, бета-адреноблокаторов, Азатиоприна (рифампицин способен ускорять метаболизм за счет вызванной индукции определенных ферментов печеночной системы).
Кетоконазол, антихолинергические средства, опиаты и антациды уменьшают показатель биодоступности антибиотика.
При одновременном приеме Пиразинамида либо Изониазида усиливается гепатотоксическое воздействие.
Препарат Паск можно назначать по истечении 4-х часов после применения Рифампицина для профилактики абсорбции.
Особые указания
Антибактериальная терапия может привести к окрашиванию мочи, слезной жидкости, кала, пота, кожных покровов и мокроты в красноватый цвет. Возможно стойкое окрашивание контактных линз.
Внутривенные вливания Рифампицина проводятся под контролем кровяного давления. Длительная терапия ведет к формированию флебита. Для профилактики резистентности медикамент применяется в комбинации с другими антибиотиками, противомикробными средствами.
При регистрации гриппоподобного синдрома (без бронхоспазма, гемолитической анемии, одышки, почечной недостаточности, шока, тромбоцитопении) у пациентов, которые принимают медикамент по интермиттирующей схеме, лечащему врачу необходимо рассмотреть вопрос о переходе на каждодневный прием антибиотика. В этом случае повышение дозы происходит медленно, на титрование уходит 3-4 дня. Требуется регулярный контроль над состоянием почечной системы, возможно применение глюкокортикостероидов.
Рифампицин при беременности применяется исключительно по жизненным показаниям. Назначение антибиотика в последние дни вынашивания беременности может вызвать кровотечения у новорожденного, а также послеродовые кровотечения у матери. В таких случаях рекомендовано назначение витамина К. Женщинам в период антибактериальной терапии следует надежно защищаться от наступления беременности.
При проведении профилактики бациллоносителей менингококка требуется строгий контроль над группой для своевременного выявления симптомов при развитии резистентности к антибактериальному медикаменту.
Длительно протекающая терапия требует регулярного контроля над состоянием печеночной системы, периферической крови.
Медикамент влияет на показатели уровня витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови.
Фармакокинетика[править | править код]
Максимальная сывороточная концентрация рифампицина достигается через 2—4 ч после приёма внутрь и колеблется в широких пределах. При приёме в дозе 600 мг она составляет около 7 мкг/мл. Пища и аминосалициловая кислота замедляют всасывание рифампицина, уменьшая его сывороточную концентрацию.
При одновременном назначении интервал между приёмом рифампицина и аминосалициловой кислоты должен составлять 8—12 ч (Radner, 1973).
После всасывания из ЖКТ рифампицин быстро поступает в жёлчь и участвует в кишечно-печёночном кругообороте. При этом он постепенно деацетилируется, и уже через 6 ч в жёлчи определяется только деацетилированное производное рифампицина. Последнее почти полностью сохраняет антимикробную активность, но плохо реабсорбируется в кишечнике и выводится с калом. Период полураспада (Т1/2) рифампицина колеблется от 1,5 до 5 ч. При заболеваниях печени этот показатель увеличивается, а у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов, одновременно получающих изониазид, — уменьшается.
В ходе лечения элиминация рифампицина ускоряется (примерно на 40% впервые 14 сут.) за счёт индукции микросомапьных ферментов печени, осуществляющих деацетилирование препарата. До 30% рифампицина выводится с мочой, 60—65% — с калом, причём на долю неизменённого препарата приходится менее половины этого количества. При почечной недостаточности дозу рифампицина не снижают.
Рифампицин распределяется по всему организму, достигая терапевтической концентрации во многих тканях и биологических жидкостях, включая СМЖ (Sippel et al., 1974). Больных нужно предупредить, что препарат окрашивает мочу, кал, слюну, мокроту, слёзы и пот в оранжевый цвет. Подробнее метаболизм рифампицина описан, например, в Furesz (1970), Farr (2000).
