Вторичный гиперпаратиреоз: симптомы, причины, лечение

Причин возникновения гипокальциемии и гиперфосфатемии немало. Но отдельного внимания заслуживает вторичный гиперпаратиреоз, развивающийся у пациентов, получающих заместительную почечную терапию. Прогрессирующее снижение количества функционирующих нефронов при хронической почечной недостаточности вызывает нарушение всех звеньев регуляции фосфорно-кальциевого обмена.

При возникновении гиперфосфатемии происходит ответное снижение ионизированного кальция. Гиперфосфатемия и гипокальциемия непосредственно стимулируют синтез паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в околощитовидных железах, количество и чувствительность которых уменьшаются. C прогрессированием снижения почечной функции также возникает дефицит кальцитриола — активного метаболита витамина D3, синтезируемого в почках, и уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в околощитовидных железах. В результате данных процессов ослабевает подавляющий эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, возникает резистентность скелета к кальциемическому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ.

Причины и симптомы вторичного гиперпаратиреоза

Вторичный гиперпаратиреоз отличается от первичного тем, что не является прямым следствием изменений, происходящих непосредственно в околощитовидных железах. Главными причинами развития являются патологические процессы в других органах и системах организма.

Появление вторичного гиперпаратиреоза может быть спровоцировано:

• почечными патологиями: хронической почечной недостаточностью (здесь и далее ХПН), тубулопатией, почечным рахитом;
• кишечными патологиями: синдромом мальабсорбции, болезнью Крона;
• костными патологиями: остеомаляцией, болезнью Педжета;
• нехваткой витамина D, различными заболеваниями печени, наследственной ферментопатией;
• злокачественными заболеваниями в том числе миеломной болезнью.

Как правило, вторичный гиперпаратиреоз развивается как результат различных почечных патологий, в частности, ХПН, и в клинической картине преобладают симптомы именно этого заболевания. Характерная симптоматика:

• артралгии, боли в костях,
• слабость в проксимальных отделах мышц,
• возможны спонтанно возникающие переломы,
• размягчение костей и их искривление,
• различные деформации скелета.

Зачастую, у пациентов могут образовываться внекостные кальцинаты — данный процесс может приобретать разнообразные клинические признаки. Результатом кальцификации артерий может стать появление ишемических изменений. На руках и ногах образуются периартикулярные кальцинаты. Процесс кальцификации роговицы с конъюктивой, а также рецидивирующий конъюнктивит вызывают синдром «красного глаза».

Под воздействием большого количества ПТГ развивается комплекс осложнений, который характерен для вторичного гиперпаратиероза:

• Почечные остеопатии, проявлениями которых является деформация скелета, боли в костях, патологические переломы.
• Внескелетная кальцификация, прежде всего, поражение клапанов и сосудов сердца.
• Зуд.
• Спонтанный разрыв сухожилий.
• Кальцифилаксия.

Наблюдение и прогноз

Прогноз таких пациентов обусловливается успешностью коррекции гиперпаратиреоза. На сегодняшний день отсутствуют достоверные данные об отдалённых исходах у таких пациентов, однако есть ограниченные данные, свидетельствующие о высокой вероятности регресса бурых опухолей после хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза. В отношении пациентов со вторичным гиперпаратиреозом на фоне ХБП прогноз также определяется течением основного заболевания, и, по-видимому, возможность лечения бурых опухолей ограничивается медикаментозным лечением или трансплантацией почки.

После гемипаратиреоидэктомии, а также при проведении медикаментозного лечения (цинкальцетом, золедроновой кислотой, препаратами витамина D) необходима динамическая оценка лабораторных показателей, отражающих метаболизм костной ткани, в частности, ПТГ, кальций крови (общий и ионизированный), щелочная фосфатаза, фосфаты. Допустимым методом оценки лечебного эффекта гемипаратиреоидэктомии является ПЭТ/КТ при доказанном отсутствии первичной опухоли, которая может быть источником костных метастазов и при условии проведённого ПЭТ/КТ – исследования перед началом лечения.

Примечательно, что встречаемость бурых опухолей за последние десятки лет снижается в силу улучшения методов диагностики и своевременного выявления гиперпаратиреоза у пациентов. Чрезвычайно редкая встречаемость бурых опухолей в общей популяции затрудняет создание чётких гайдлайнов ведения таких пациентов, и в каждом конкретном случае мы являемся субъектами своеобразного эксперимента с ограниченным количеством известных данных и лечебных возможностей. Тем не менее в таких условиях очевидна необходимость профилактики и своевременной коррекции гиперпаратиреоза как единственно возможного метода борьбы с бурыми опухолями.

Список литературы:

1. Philip Brabyn et all. HYPERPARATHYROIDISM DIAGNOSED DUE TO BROWN TUMORS OF THE JAW: A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2021 DOI: 10.1016/j.joms.2017.03.013
2. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань/ Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская, Г. А. Мельниченко. Проблемы эндокринологии, Том 52, № 2 (2006). https://doi.org/10.14341/probl200652248-54
3. Manolagas S. С // Endocr. Rev. — 2000. — Vol. 21. — P. 115-137
4. 引用本文:方义杰, 洪国斌, 卢慧芳, 等. 棕色瘤的临床病理特征及影像学表现(Клинико-патологические особенности и визуализационные проявления бурых опухолей ) [J] . 中华医学杂志,2015,95 (45): 3691- DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.45.012
5. Queiroz, I.V., Queiroz, S.P., Medeiros, R. et al. Brown tumor of secondary hyperparathyroidism: surgical approach and clinical outcome. Oral Maxillofac Surg 20, 435–439 (2016). https://doi.org/10.1007/s10006-016-0575-0
6. Endocrine pathology / M. Kettyle William, A. Arky Ronald, p.145 – 151, 2016
7. Levine MR, Chu A, Abdul-Karim FW. Brown Tumor and Secondary Hyperparathyroidism. Arch Ophthalmol. 1991;109(6):847–849. doi:10.1001/archopht.1991.01080060111036
8. Santini-Araujo et al. (eds.), Tumors and Tumor-Like Lesions of Bone: For Surgical Pathologists, 815 Orthopedic Surgeons and Radiologists, DOI 10.1007/978-1-4471-6578-1_59, © Springer-Verlag London 2015
9. Surgical approach and clinical outcome of a deforming brown tumor at the maxilla in a patient with secondary hyperparathyroidism due to chronic renal failure. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia On-line version ISSN 1677-9487 Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.5 São Paulo Oct. 2006 https://doi.org/10.1590/S0004-27302006000500021
10. Nicola Di Daniele, Stefano Condò, Michele Ferrannini, Marta Bertoli, Valentina Rovella, Laura Di Renzo, Antonino De Lorenzo, «Brown Tumour in a Patient with Secondary Hyperparathyroidism Resistant to Medical Therapy: Case Report on Successful Treatment after Subtotal Parathyroidectomy», International Journal of Endocrinology, vol. 2009, Article ID 827652, 3 pages, 2009. https://doi.org/10.1155/2009/827652
11. В. Дж. Маршал. Клиническая биохимия, 6 – е издание с. 239 – 255
12. А.Д. Таганович и др. Патологическая биохимия, с.282 – 316, 2015
13. Sager, Sait et al. “Positron emission tomography/computed tomography imaging of brown tumors mimicking multiple skeletal metastases in patient with primary hyperparathyroidism.” Indian journal of endocrinology and metabolism vol. 16,5 (2012): 850-2. doi:10.4103/2230-8210.100682
14. Jaime Alonso Reséndiz‐Colosia et all, Evolution of maxillofacial brown tumors after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. J.of the sciences and specialties of the head and neck, vol. 30, issue 11, pages 1497 – 1503, 2016
15. Highly Aggressive Brown Tumor in the Jaw Associated with Tertiary Hyperparathyroidism. Authors: Pinto, Lécio Pitombeira; Cherubinim, Karen; Salum, Fernanda Gonçalves; Yurgel, Liliane Soares; De Figueiredo, Maria Antonia Zancanaro. Source: Pediatric Dentistry, Volume 28, Number 6, November/December 2006, pp. 543-546(4)
16. Tatiana Clementino Pinto Toscano de França et all. Bisphosphonates can reduce bone hunger after parathyroidectomy in patients with primary hyperparathyroidism and osteitis fibrosa cystica. Revista Brasileira de Reumatologia. Print version ISSN 0482-5004 Rev. Bras. Reumatol. vol.51 no.2 São Paulo Mar./Apr. 2011 https://doi.org/10.1590/S0482-50042011000200003
17. L Darryl Quarles et all. Management of secondary hyperparathyroidism in adult dialysis patients, UpToDate, Mar 15, 2021
18. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN, Brown CB, Juttmann JR, Jordans JG, Josse S, Meyrier A, Lins RL, Fairey IT BMJ. 1995;310(6976):358.
19. Bisphosphonate pathway, and the genes involved in the effects of bisphosphonates on osteoclasts. © PharmGKB. Reproduced with permission from PharmGKB and Stanford University. Gong Li, Altman Russ B, Klein Te. Bisphosphonates pathway. Pharmacogenetics and genomics (2009)
20. Structure-Activity Relationships for Inhibition of Farnesyl Diphosphate Synthase in Vitro and Inhibition of Bone Resorption in Vivo by Nitrogen-Containing Bisphosphonates. James E. Dunford, Keith Thompson, Fraser P. Coxon, Steven P. Luckman, Frederick M. Hahn, C. Dale Poulter, Frank H. Ebetino and Michael J. Rogers. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics February 2001, 296 (2) 235-242;
21. Wetmore, James B et al. “A Randomized Trial of Cinacalcet versus Vitamin D Analogs as Monotherapy in Secondary Hyperparathyroidism (PARADIGM).” Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN vol. 10,6 (2015): 1031-40. doi:10.2215/CJN.07050714
22. Wang, G., Liu, H., Wang, C. et al. Cinacalcet versus Placebo for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients: a meta-analysis of randomized controlled trials and trial sequential analysis. Sci Rep 8, 3111 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-21397-8
23. Zekri, Jamal et al. “The anti-tumour effects of zoledronic acid.” Journal of bone oncology vol. 3,1 25-35. 15 Jan. 2014, doi:10.1016/j.jbo.2013.12.001
24. Интернет – портал Web Pathology. Created by: Dharam Rammani, MD https://www.webpathology.com/case.asp?case=663

Методы диагностики вторичного гиперпаратиреоза

Для диагностики вторичного гиперпаратиреоза и его осложнений необходим ряд лабораторных и инструментальных методов исследования. Диагностику могут осуществлять специалисты различных областей медицины. Это объясняется большим разнообразием клинических форм проявления болезни. Болезнь диагностируется при помощи:

• анамнестических сведений (опроса, подробного изучения медицинской карты, осмотра),
• анализа характерных симптомов,
• рентгенологических исследований костей рук, ног, черепа и позвоночника,
• изучения результатов общего, биохимического и специфических анализов крови на концентрацию паратиреоидного гормона, кальция, фосфора,
• анализа мочи,
• УЗИ щитовидной железы,
• исследования состава желудочного сока,
• фиброгастродуоденоскопия (желудочных стенок и двенадцатиперстной кишки).

Из лабораторных данных наиболее важными являются следующие исследования:

• концентрации ПТГ,
• уровней ионизированного кальция, неорганического фосфора,
• маркеров резорбции костной ткани в сыворотке крови пациента.

Оценка костных изменений и внескелетной кальцификации производится при помощи денситометрии, сцинтиграфии околощитовидных желез, эхокардиографии, и МРТ. В случае вторичного гиперпаратиреоза очень важно провести всестороннюю диагностику первичного заболевания.
Главными направлениями профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза является воздействие на все звенья патогенеза заболевания.

Как это происходит?

В результате длительного и неконтролируемого воздействия ПТГ на остеокласты, происходит гиперплазия (увеличение количества клеток) и активация последних. Из-за неконтролируемой активации остеокластов происходит такое же неконтролируемое разрушение костной ткани и разрастание соединительной ткани. Зачастую данный процесс приобретает кистозно-фиброзный характер: костная ткань замещается замкнутыми полостями, среди которых прослеживается скопление клеток (остеокластов, фибробластов) и волокон соединительной ткани.

Нервная система

Споры о влиянии избыточного уровня кальция в крови на функцию нервной системы ведутся до сих пор.

С одной стороны, у пациентов с гиперпаратиреозом выявляется и слабость, и перепады настроения, и повышенная утомляемость, которые значительно снижаются после нормализации уровня кальция и паратгормона.

С другой стороны, симптомы слишком неспецифические, чтобы их связывать непосредственно с паратгормоном.

Cами паращитовидные железы увеличиваются в размере, и их часто может заметить врач УЗИ при обследовании щитовидной железы.

Прогноз

При отсутствии лечения и тяжелом течении заболевания наступает инвалидность. Опасность для жизни составляет гиперкальциемический криз, летальность при котором доходит до 60%. Выявление заболевания на ранней стадии и своевременно проведенное оперативное лечение предупреждают появление костно-висцеральных осложнений.

После оперативного вмешательства симптомы заболевания исчезают, выздоровление наступает в 90% случаев. В течение первого года после операции увеличивается минеральная плотность костей на 15-25%.

Причины заболевания

Причиной этого являются клинические проявления: болит в тех местах, которые не имеют никакого отношения к паращитовидным железам.

Паращитовидные железы расположены около щитовидной железы, их обычно бывает четыре. Отвечают они за обмен кальция. Железы вырабатывают паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ), чья задача поставлять в кровь кальций.

Работу паращитовидных желёз ограничивает витамин Д. С возрастом он усваивается всё хуже, следовательно, и контроль ухудшается. Получив полную свободу действий, паращитовидная железа начинает увеличивать уровень кальция в крови.

Кто в группе риска?

Риск развития гиперпаратиреоза есть у:

• лиц с долгим и выраженным дефицитом витамина D или кальция;
• женщин в период их менопаузы;
• лиц, принимавших препараты лития;
• лиц, страдающих от редких наследственных заболеваний, при которых нарушается деятельность части эндокринных желез;
• пациентов, которые проходят лучевую терапию.

Риск развития гипопаратиреоза есть у:

• лиц, чьи близкие родственники страдают от этого заболевания;
• лиц, которые перенесли те или иные хирургические вмешательства в области шеи, особенно удаление щитовидной железы;
• лиц, страдающих от аутоиммунных заболеваний (при таких болезнях клетки иммунной системы принимаются разрушать структуры своего собственного организма);
• пациентов, проходивших лучевую терапию.