Инструкция по применению ОВЕСТИН® (OVESTIN)
Для лечения симптомов менопаузы ЗГТ необходимо начинать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и ЗГТ следует продолжать только в течение периода времени, пока польза превышает риск.
Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо установить подробный индивидуальный и семейный анамнез. Руководствуясь полученным анамнезом, противопоказаниями и предупреждениями по применению необходимо провести клиническое обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых индивидуальны. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах. Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования.
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и при возникновении следующих состояний:
- желтуха или нарушение функции печени, значительное повышение АД, возобновление головной боли по типу мигрени, беременность, гиперплазия эндометрия.
При интравагинальном применении для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза не должна превышать 0.5 мг эстриола (1 аппликация крема или 1 суппозиторий). Не следует применять эту максимальную дозу в течение более 4 недель.
Рак молочных желез
На основании результатов рандомизированного, плацебо-контролируемого испытания, испытания по программе Инициатива женского здоровья (WHI) и эпидемиологических исследований, включавших Исследование Миллиона Женщин (MWS), сообщалось о повышенном риске рака молочных желез у женщин, принимавших эстрогены, комбинации эстрогена и прогестагена или триболон для ЗГТ в течение нескольких лет. Для всей ЗГТ повышенный риск становится заметным после нескольких лет применения и увеличивается с продолжительностью приема, но возвращается к исходному уровню через несколько (максимум 5) лет после прекращения лечения.
В исследовании MWS относительный риск возникновения рака молочных желез при применении коньюгированных лошадиных эстрогенов (СЕЕ) или эстрадиола (Е2) был выше, когда добавляли прогестаген, как при циклическом, так и при непрерывном приеме, и независимо от типа прогестогена. Не получено подтверждения о различии риска при различных способах введения.
В WHI исследовании применявшийся комбинированный для непрерывного приема препарат коньюгированного лошадиного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата (СЕЕ + МРА) был связан с возникновением раковых опухолей молочных желез, которые были несколько больше по размеру и чаще имели метастазы в местном лимфатическом узле по сравнению с плацебо.
Неизвестно связан ли такой риск с применением Овестина. В недавно проведенном популяционном исследовании «случай-контроль» с участием 3345 женщин с инвазивным раком молочной железы и 3454 женщин в контрольной группе показано, что применение эстриола в отличие от других эстрогенов не было связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Поэтому при решении вопроса о применении ЗГТ очень важно тщательно оценить риск развития рака молочной железы и пользу терапии.
Венозные тромбоэмболии (ВТЭ)
ЗГТ связана с более высоким относительным риском развития ВТЭ — тромбоза глубоких вен или эмболии легких. В одном рандомизированном контролируемом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было установлено, что риск для женщин, получающих ЗГТ, в 2-3 раза выше, чем для лиц, не применяющих лечение. Неизвестно, связано ли применение Овестина с таким же риском.
Обычно признанными факторами риска ВТЭ является индивидуальный или семейный анамнез, сильно выраженное ожирение (ИМТ>30 кг/м ) и системная красная волчанка. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Больные с ВТЭ в анамнезе или с установленными тромбоэмболическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может увеличить этот риск. Для того, чтобы исключить предрасположенность к образованию тромбов, необходимо исследовать индивидуальный и семейный анамнез тромбоэмболии или повторяющегося спонтанного выкидыша. До тех пор, пока не будет проведена тщательная оценка тромбоэмболических факторов, начало лечение антикоагулянтами или применение ЗГТ у таких больных должно рассматриваться как противопоказание. В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения пользы и риска применения ЗГТ.
Риск ВТЭ может увеличиваться при длительной иммобилизации больной, обширной травме или большом объеме хирургического вмешательства. После хирургической операции необходимо уделять особое внимание профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ. В тех случаях, когда продолжительная иммобилизация неизбежна после факультативной операции (в особенности после абдоминальной хирургической операции или ортопедической операции на нижних конечностях) по возможности необходимо предусмотреть временное прекращение ЗГТ за 4-6 недель до проведения операции. Если препарат Овестин применяется по показанию, связанному с пред- и послеоперационной терапией, то необходимо предусмотреть профилактическое лечение для предупреждения тромбозов.
Если после начала лечения препаратом Овестин развивается ВТЭ, то лечение необходимо прекратить. Больные должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если они почувствуют симптом потенциальной тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца
В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено подтверждения позитивного влияния непрерывного приема комбинации конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата на состояние сердечно-сосудистой системы. Два больших клинических исследования (WHI и HERS, т.е. Исследование сердца и эстроген-прогестаген заместительной терапии) показали возможное увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в течение первого года применения и не выявили общей пользы. В отношении других препаратов для ЗГТ имеются только ограниченные данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых оценивались эффекты в отношении частоты возникновения сердечно-сосудистых заболеваний или смертности среди таких больных. Поэтому нет уверенности в том, что эти результаты распространяются также и на другие препараты для ЗГТ.
Инсульт
Было установлено, что существует повышенный риск ишемического инсульта у здоровых женщин во время лечения при непрерывном приеме комбинации коньюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата. Неизвестно распространяется ли такой риск и на другие препараты для ЗГТ, включая Овестин.
Рак яичников
Длительное (не менее 5-10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстрогены, у женщин, перенесших операции на матке, было связано с повышенным риском развития рака яичников, что было установлено в нескольких эпидемиологических исследованиях. Отсутствует уверенность в том, что длительное применение комбинированной ЗГТ или низко-активных эстрогенов (например, Овестина) характеризуется другой степенью риска, чем применение препаратов, содержащих только эстроген.
Другие состояния
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому больные с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным контролем. Больные в терминальной стадии хронической почечной недостаточности должны находиться под непосредственным контролем, поскольку предполагается, что уровень циркулирующих активных веществ препарата Овестин повышается.
Эстриол является слабым ингибитором гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.
Не получено убедительного подтверждения улучшения познавательной функции на фоне ЗГТ.
В случае вагинальных инфекций рекомендовано сопутствующее специфическое лечение.
Овестин® (Ovestin®)
— Для лечения климактерических симптомов ЗГТ необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска н пользы лечения и ЗГТ следует продолжать только в течение времени, пока польза превышает риск.
— Существует ограниченное количество доказательств риска ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у более молодых женщин, соотношение польза-риск у них благоприятнее, чем у более пожилых.
Медицинское обследование/наблюдение
— Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. Руководствуясь полученным анамнезом, противопоказаниями и предупреждениями по применению, необходимо провести клиническое обследование, включая обследование органов малого таза и молочных желёз. Во время лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых индивидуальны. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая-соответствующие-методы визуализации, например маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.
Причины для немедленной отмены терапии:
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:
— Желтуха или ухудшение функции печени;
— Значительное повышение артериального давления;
— Возникновение головной боли по типу мигрени;
— Беременность.
Гиперплазия эндометрия и карцинома
— Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза препарата не должна делиться на несколько приемов и превышать 8 мг эстриола. Кроме того, в одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный приём эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, повышается риск малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей.
У женщин с интактной маткой рекомендуются следующие меры предосторожности:
— Всю суточную дозу необходимо принимать единовременно;
— Пациентка должна быть информирована о необходимости связаться с лечащим врачом в случае начала вагинального кровотечения (данный симптом во всех случаях требует обследования);
— При длительном лечении состояние эндометрия необходимо оценивать хотя бы один раз в год, либо назначать прогестагены, по крайней мере, на 12-14 дней каждого календарного месяца.
При принятии решения в пользу контроля состояния эндометрия либо в пользу назначения прогестагенов следует принимать во внимание увеличение риска рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами. Данных о том, что монотерапня эстрогенами повышает риск рака молочной железы, в настоящее время нет.
Рак молочной железы
— Заместительная гормональная терапия может увеличивать маммографическую плотность. Это может усложнять радиологическое обнаружение рака молочной железы. Клинические исследования показали, что вероятность развития увеличенной маммографической плотности была ниже у пациенток, получавших лечение эстриолом, нежели у пациенток, получавших лечение другими эстрогенами.
— Обобщённые доказательства свидетельствуют об увеличенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами и, возможно, монотерапию эстрогенами.
— У женщин получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет, отмечено увеличение риска рака молочной железы в 2 раза.
— При монотерапин эстрогенами любое увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагенами.
— Уровень риска зависит от длительности ЗГТ.
— Неизвестно, представляет ли препарат Овестин® такой же риск. В недавно проведённом популяционном исследовании случай-контроль с участием 3345 женщин с инвазивным раком молочной железы и 3454 женщин в контрольной группе показано, что применение эстриола, в отличие от других эстрогенов, не было связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Поэтому важно, чтобы риск развития рака молочной железы был обсужден с пациенткой и соотнесен с известной пользой ЗГТ.
Рак яичников
— Рак яичников развивается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительная монотерапня эстрогенами (по крайней мере, 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников, Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что комбинированная ЗГТ может повышать риск рака яичников сходным образом либо незначительно. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приёме низкоактивных эстрогенов (таких, как Овестин®) от такового при монотерапии другими эстрогенами.
Венозные тромбоэмболии
— ЗГТ связана с увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, в 1,3 — 3 раза. ВТЭ наиболее вероятны в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. В отношении препарат Овестин® подобный риск не известен.
— У пациенток с подтверждённой тромбофилией риск возникновения ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с этим таким женщинам ЗГТ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
— Обычно признанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовый период системная красная волчанка и рак. Не относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. Если длительная иммобилизация связана с плановой операцией, необходимо временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение следует возобновить после того, как женщина начнёт ходить.
— Если Овестин® назначен в качестве «пред- и послеоперационного лечения», следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.
— При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников пациентки, ей можно предложить провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении тромбофилического дефекта, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении «тяжёлого» дефекта (например, дефицита антитромбина, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ противопоказана.
— В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза-риск ЗГТ.
— Если после начала лечения препаратом Овестин® развивается ВТЭ, то лечение препаратом необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если они почувствуют возможные признаки тромбоэмболии (например, болезненный отёк ноги, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
— В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено результатов, которые свидетельствовали бы о том, что комбинированная терапия эстрогенами и прогесгагенами и монотерапия эстрогенами могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без неё.
Монотерапия эстрогенами:
— По данным рандомизированных контролируемых исследований у женщин с удаленной маткой риск ИБС при монотерапии эстрогенами не увеличивается.
— Риск ишемической болезни сердца несколько увеличивается при комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагенами у пациенток старше 60 лет.
Ишемический инсульт
— Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами сопряжены с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и со временем после наступления менопаузы не меняется. Однако, исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, и общий риск инсульта на фоне ЗГТ с возрастом увеличивается. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается;
Другие состояния
— Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.
— Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.
— Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Получено свидетельство о повышенном риске развития деменции у женщин начавших применять комбинированную терапию или монотерапию в непрерывном режиме после-65 лет.
