Применение препарата Изониазид в лечении и профилактике туберкулеза у детей.

«Инах» перенаправляется сюда. Для «INAH» см. Instituto Nacional de Antropología e Historia.
Изониазид

Изониазид

, также известный как
гидразид изоникотиновой кислоты
(
INH
), является антибиотик используется для лечения туберкулез.[2] При активном туберкулезе часто применяется вместе с рифампицин, пиразинамид, и либо стрептомицин или же этамбутол.[3] При скрытом туберкулезе часто применяется сам по себе.[2] Его также можно использовать для атипичные виды микобактерий, Такие как
М. avium
,
М. канзасии
, и
М. xenopi
.[2] Обычно его принимают внутрь, но могут инъекция в мышцу.[2]

Общие побочные эффекты включают: повышенный уровень ферментов печени в крови и онемение в руках и ногах.[2] Серьезные побочные эффекты могут включать: воспаление печени и острый отказ печени.[2] Неясно, используется ли во время беременность безопасен для малыша.[4] Использовать во время кормление грудью вероятно безопасно.[4]Пиридоксин может быть дан для снижения риска побочных эффектов.[5] Изониазид частично действует, нарушая образование бактерий. клеточная стенка что приводит к смерть клетки.[2]

Изониазид был впервые произведен в 1952 году.[6] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[7] Всемирная организация здравоохранения классифицирует изониазид как критически важный для медицины человека.[8] Изониазид доступен в виде дженерик.[2]

Противопоказания

Применение Изониазида противопоказано независимо от пути введения при непереносимости препарата, эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам, в случае ранее перенесенного полиомиелита, при нарушениях функции почек и печени, выраженном атеросклерозе.
Применение препарата в дозе свыше 10 мг/кг противопоказано при беременности, легочно-сердечной недостаточности III степени, гипертонической болезни II-III степени, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, циррозах печени, микседеме. Внутривенное введение Изониазида недопустимо также при флебитах.

История

Первый синтез был описан в 1912 году. А. Качугин изобрел препарат против туберкулеза под названием Тубазид. Три фармацевтические компании одновременно безуспешно пытались запатентовать препарат,[43] наиболее заметным из них является компания Roche, которая выпустила свою версию Rimifon в 1952 году.[44] С появлением изониазида лекарство от туберкулеза было впервые сочтено возможным.

Впервые препарат был протестирован в г. Многие фермы, а Навахо сообщество в Аризонаиз-за проблемы туберкулеза в резервации навахо и из-за того, что население ранее не лечилось стрептомицин, основное лечение туберкулеза в то время.[45] Исследование проводилось под руководством Уолш Макдермотт, исследователь инфекционных заболеваний, интересующийся общественным здравоохранением, который ранее принимал изониазид для лечения собственного туберкулеза.[46]

Изониазид и родственное ему лекарство, ипрониазид, были среди первых препаратов, получивших название антидепрессанты.[47]

Способ применения и дозы

Изониазид применяют внутривенно, внутримышечно, в виде ингаляций, возможно интракаверное введение. Суточную и курсовую дозы изониазида устанавливают для каждого больного индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости препарата.

Внутривенно Изониазид вводят для лечения распространенного туберкулеза легких, при массивном бактериовыделении, сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта, больным, уклоняющимся от приема препарата внутрь. Взрослым и подросткам вводят медленно капельно по 10-15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Курс лечения в зависимости от эффективности терапии и переносимости препарата — 30-50 вливаний. Для предупреждения побочных явлений при внутривенном введении Изониазида применяют витамин В6 (пиридоксин) и кислоту глутаминовую. Пиридоксин вводят внутримышечно 100 — 125 мг через 30 минут после введения Изониазида, или назначают внутрь 60-100 мг через каждые 2 часа после внутривенных введений Изониазида. Глутаминовую кислоту принимают в суточной дозе от 1 до 1,5 г. После внутривенного введения препарата необходимо соблюдение постельного режима в течение 1-1,5 часов.

Внутримышечно взрослым и подросткам вводят в 10% растворе по 5-12 мг/кг в сутки на протяжении 2-5 месяцев. Для ослабления побочного действия при этом пути введения, внутрь одновременно с введением Изониазида назначают пиридоксин в дозе 60-100 мг (можно также вводить внутримышечно через 30 минут после Изониазида в дозе 100-125 мг/кг).

С целью уменьшения побочного действия, кроме указанных выше пиридоксина и кислоты глутаминовой, внутримышечно вводят 1 мл тиамина бромида (6% раствор) или тиамина хлорида (5% раствор), назначают натриевую соль АТФ.

Ингаляционно Изониазид назначают в 1-2 приема в 10% растворе.

Суточная доза 5-10 мг на 1 кг массы тела. Ингаляции применяют ежедневно в течение 1-6 месяцев.

Преимущественно взрослым при фиброзо-кавернозной и кавернозной формах туберкулеза, при бактериовыделении и в предоперационном периоде 10% раствор препарата в суточной дозе 10-15 мг/кг вводят внутрикавернозно.

Изониазид[править | править код]

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) по-прежнему остаётся основным средством лечения туберкулёза. При хорошей переносимости изониазид назначают всем больным туберкулёзом (при условии, что возбудитель чувствителен к препарату).

Историческая справка[править | править код]

Изониазид был открыт почти случайно. В 1945 г. Шорин показал, что никотинамид оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis. Дальнейшие исследования выявили, что таким же действием обладают многие производные пиридина, в том числе производные изоникотиновой кислоты. Зная, что тиосемикарбазоны тоже подавляют рост микобактерий туберкулёза, учёные предприняли попытку синтезировать тиосемикарбазон изоникотинового альдегида. Исходным материалом для синтеза послужил метиловый эфир изоникотиновой кислоты, а первым промежуточным продуктом стал гидразид изоникотиновой кислоты, то есть изониазид. История этого занимательного открытия приведена в обзоре Fox (1953).

Химические свойства[править | править код]

Изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты. Его структурная формула следующая:

Структурная формула изониазида

Изопропиловое производное изониазида, и прониазид (1-изоникотинил-2-изопропилгидразид), тоже подавляет рост микобактерий туберкулёза. Будучи мощным ингибитором МАО, ипрониазид не нашёл применения в качестве противотуберкулёзного средства из-за своих побочных эффектов, зато стал родоначальником одной из групп антидепрессантов (гл. 19).

Антимикробная активность[править | править код]

На покоящиеся микобактерии изониазид действует бактериостатически, а на быстро делящиеся — бактерицидно; МПК составляет 0,025—0,05 мкг/мл. Прежде чем размножение прекратится, микобактерии успевают претерпеть одно или два деления. Изониазид высокоизбирателен в отношении микобактерий; МПК для других микроорганизмов превышает 500 мкг/мл.

В экспериментах на животных изониазид оказался намного эффективнее стрептомицина. В отличие от последнего, изониазид легко проникает в клетки и одинаково хорошо воздействует на микобактерии, расположенные внутри- и внеклеточно.

Среди атипичных микобактерий к изониазиду обычно чувствительны только Mycobacterium kansasii. Однако в любом случае необходимо определить степень чувствительности возбудителя, так как МПК может оказаться довольно высокой.

Устойчивость[править | править код]

Выращивание микобактерий туберкулёза в присутствии возрастающих концентраций изониазида приводит к быстрому отбору устойчивых штаммов, способных расти даже при очень высокой концентрации препарата. Перекрёстная устойчивость к другим противотуберкулёзным средствам не характерна (исключение составляет этионамид, так как по структуре он сходен с изониазидом). Основной механизм устойчивости — мутации гена, кодирующего бактериальный фермент каталазу-пероксидазу. Дефект этого фермента препятствует превращению изониазида в активный метаболит (Blanchard, 1996). Другой механизм устойчивости обусловлен миссенс-мутацией в бактериальном гене inhA, ответственном за синтез миколовых кислот (Baneijee et al., 1994).

Мутации, обусловливающие устойчивость к изониазиду, возникают с вероятностью примерно 1 на 106, а поскольку в туберкулёзной каверне содержится гораздо больше возбудителей (10 —10 ), на фоне монотерапии изониазидом (как и любым другим противотуберкулёзным средством) происходит быстрый отбор устойчивых штаммов. Иногда первоначально чувствительный штамм замещается устойчивым всего за несколько недель лечения. В США до последнего времени распространённость первичной устойчивости микобактерий туберкулёз изониазиду оставалась на уровне 2—5%. Сейчас этот показатель возрос до 8%. Более того, в крупных городах, прибрежных и приграничных районах, а также в некоторых популяциях пример среди выходцев из Азии и Латинской Америки, он может быть гораздо выше (Centers for Disease Control and Prevent’ on, 1999; Iseman, 1993).

Взаимодействие с другими лекарствами

При необходимости Изониазид назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами — антибиотиками, сульфаниламидами (кроме циклосерина).

При одновременном применении Изониазида с препаратами обладающими гепатотоксическими свойствами — увеличивается вероятность появления гепатотоксических реакций. При одновременном применении с рифампицином возрастает риск развития этих реакций (особенно у людей, имеющих нарушения функции печени и у больных алкоголизмом). При одновременном применении с парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия. При одновременном применении Изониазида с карбамазепином или фенитоином, метаболизм последних подавляется, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия. Для предотвращения развития этих явлений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Предостережения

Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

Механизм действия[править | править код]

Уже в 1975 г. было выдвинуто предположение о том, что изониазид подавляет синтез миколовых кислот, важного компонента клеточной стенки микобактерий (Такауа та et al., 1975). Миколовые кислоты есть только у микобактерий, поэтому на другие микроорганизмы изониазид не действует. Механизм действия изониазида сложен; в основе устойчивости к препарату могут лежать мутации по крайней мере пяти бактериальных генов (katG, inhA, ahpC, kasA и ndh). По многочисленным данным, главной мишенью изониазида служит продукт гена inhA — еноил-(ацилпереносящий белок)-редуктаза, участвующая в синтезе миколовых кислот. Этот фермент входит в состав синтазы жирных кислот II и превращает D2-нeнaсыщенные жирные кислоты в насыщенные (Vilcheze et al 2000). Изониазид нарушает синтез миколовых кислот; в клеточной стенке падает содержание липидов, экстрагируемых метанолом, и микобактерии теряют кислотоустойчивость.

Рекомендации

1. ^ аб
   «Изониазид (нидразид) во время беременности».
   Drugs.com
   . 7 октября 2021 г.. Получено 24 января 2021.
2. ^ абcdежграммчася
   «Изониазид». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала от 20 декабря 2021 г.. Получено 8 декабря 2021.
3. Всемирная организация здоровья (2009). Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 г.
   . Всемирная организация здоровья. п. 136. HDL:10665/44053. ISBN 9789241547659 .
4. ^ аб
   «Изониазид (нидразид) во время беременности».
   www.drugs.com
   . В архиве из оригинала от 20 декабря 2021 г.. Получено 10 декабря 2021.
5. Гамильтон, Ричарт (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition
   . Джонс и Бартлетт Обучение. п. 49. ISBN 9781284057560 .
6. Уокер, С. Р. (2012). Тенденции и изменения в исследованиях и разработках лекарственных средств
   . Springer Science & Business Media. п. 109. ISBN 9789400926592 . В архиве из оригинала от 10.09.2017.
7. Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2021 г.
   . Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2021.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
8. Всемирная организация здоровья (2019). Критически важные противомикробные препараты для медицины человека
   (6-е изд.). Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/312266. ISBN 9789241515528 .
9. Гегия М., Винтерс Н., Бенедетти А., ван Сулинген Д., Мензис Д. (февраль 2021 г.). «Лечение туберкулеза с устойчивостью к изониазиду препаратами первого ряда: систематический обзор и метаанализ». Ланцет Инфекция Дис
   .
   17
   (2): 223–234. Дои:10.1016 / S1473-3099 (16) 30407-8. PMID 27865891.
10. ^ абcdежграмм
    «Изониазид (лист-вкладыш)».
11. «Использование превентивной терапии туберкулезной инфекции в Соединенных Штатах — Рекомендации Консультативного комитета по ликвидации туберкулеза». Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности
    . 39 (RR-8): 9–12. 18 мая 1990 года. В архиве из оригинала 2 марта 2021 г.. Получено 22 февраля 2021.
12. ^ абc
    Льюис, Шэрон Мантик (5 декабря 2013 г.).
    Медико-хирургическое сестринское дело: оценка и решение клинических проблем
    . Дирксен, Шеннон Рафф, Хейткемпер, Маргарет М. (Маргарет МакЛин), Бухер, Линда, Хардинг, Марианн (Девятое изд.). Сент-Луис, штат Миссури. ISBN 978-0-323-10089-2 . OCLC 228373703.
13. Исследовательский комитет Британского торакального общества (2001). «Первое рандомизированное исследование лечения легочных заболеваний, вызванных M avium intracellulare, M malmoense и M xenopi, у ВИЧ-отрицательных пациентов: рифампицин, этамбутол и изониазид в сравнении с рифампицином и этамбутолом». Грудная клетка
    .
    56
    (3): 167–72. Дои:10.1136 / thorax.56.3.167. ЧВК 1758783. PMID 11182006.
14. Мдлули, К; Swanson, J; Фишер, Э; Ли, Р. Э; Барри Се, 3-й (1998). «Механизмы, участвующие в внутренней устойчивости Mycobacterium avium к изониазиду». Молекулярная микробиология
    .
    27
    (6): 1223–33. Дои:10.1046 / j.1365-2958.1998.00774.x. PMID 9570407. S2CID 13764717.
15. Ван Инген, Дж; Эгелунд, Э. Ф; Левин, А; Totten, S.E; Boeree, M.J; Mouton, J.W; Aarnoutse, R.E; Хейфец, Л. Б; Peloquin, C.A; Дейли, К. Л. (2012). «Фармакокинетика и фармакодинамика комплексного лечения легочных Mycobacterium avium». Американский журнал респираторной медицины и реанимации
    .
    186
    (6): 559–65. Дои:10.1164 / rccm.201204-0682OC. PMID 22744719.
16. ^ абcd
    «Изониазид таблетка».
    DailyMed
    . 18 октября 2021. В архиве с оригинала 13 марта 2021 г.. Получено 24 января 2021.
17. Ботамли, Г. (2001). «Медикаментозное лечение туберкулеза при беременности: соображения безопасности». Безопасность лекарств
    .
    24
    (7): 553–565. Дои:10.2165/00002018-200124070-00006. PMID 11444726. S2CID 10479433.
18. ^ аб
    Steichen, O .; Мартинес-Альмойна, Л .; Де Брукер, Т. (апрель 2006 г.). «Невропатия, вызванная изониазидом: подумайте о профилактике» (PDF).
    Revue des Maladies Respiratoires
    .
    23
    (2 Pt 1): 157–160. Дои:10.1016 / S0761-8425 (06) 71480-2. PMID 16788441.
19. Saukkonen, J.J .; Cohn, D.L .; Джасмер, Р. (15 октября 2006 г.). «Официальное заявление ATS: гепатотоксичность противотуберкулезной терапии». Американский журнал респираторной медицины и реанимации
    .
    174
    (8): 935–952. Дои:10.1164 / rccm.200510-1666ST. PMID 17021358. S2CID 36384722.
20. Олдридж, Брайан (12 февраля 2013 г.). Прикладная терапия
    . ISBN 9781609137137 .
21. ^ аб
    «Скрытая туберкулезная инфекция: руководство для поставщиков первичной медико-санитарной помощи».
    cdc.gov
    . Центры по контролю и профилактике заболеваний США. В архиве из оригинала 25 марта 2021 г.. Получено 25 марта 2021.
22. Тревор А. и Кацунг Б. (2013). Фармакология Кацунг и Тревора: экзамен и обзор совета (10-е изд., Стр. 417). Нью-Йорк. McGraw-Hill Medical, Lange.
23. «Изониазид UpToDate». В архиве из оригинала от 25.10.2015.
24. «Лечение туберкулеза — Рекомендации (4-е изд.)» (PDF). who.int
    . Всемирная организация здоровья. В архиве (PDF) из оригинала 4 апреля 2021 г.. Получено 25 марта 2021.
25. «Химиотерапия и лечение туберкулеза в Соединенном Королевстве: рекомендации 1998 г. Объединенный комитет по туберкулезу Британского торакального общества». Грудная клетка
    .
    53
    (7): 536–548. Июль 1998 г. Дои:10.1136 / thx.53.7.536. ЧВК 1745276. PMID 9797751.
26. ^ аб
    Alao A.O .; Йоллес Дж. К. (сентябрь 1998 г.). «Психоз, вызванный изониазидом».
    Анналы фармакотерапии
    .
    32
    (9): 889–891. Дои:10.1345 / aph.17377. PMID 9762376. S2CID 73122253.
27. Iannaccone, R .; Sue, Y.J .; Авнер, Дж. Р. (2002). «Суицидный психоз, вызванный изониазидом». Скорая педиатрическая помощь
    .
    18
    (1): 25–27. Дои:10.1097/00006565-200202000-00008. PMID 11862134. S2CID 31383347.
28. Pallone K.A .; Гольдман М.П .; Фуллер М.А. (февраль 1993 г.). «Психоз, связанный с изониазидом: описание случая и обзор литературы». Анналы фармакотерапии
    .
    27
    (2): 167–170. Дои:10.1177/106002809302700205. PMID 8439690. S2CID 28637999.
29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32302606/
30. Murphy, R .; Swartz, R .; Уоткинс, П. (15 ноября 1990 г.). «Тяжелая токсичность ацетаминофена у пациента, получающего изониазид». Анналы внутренней медицины
    .
    113
    (10): 799–800. Дои:10.7326/0003-4819-113-10-799. PMID 2240884.
31. Burk, R.F .; Hill, K.E .; Hunt Jr., R.W .; Мартин, A.E. (июль 1990 г.). «Усиление изониазидом гепатотоксичности ацетаминофена у крыс и его ингибирование 4-метилпиразолом». Сообщения исследований в области химической патологии и фармакологии
    .
    69
    (1): 115–118. PMID 2218067.
32. Fleenor, M.E .; Harden, J.W .; Кертис, Г. (июнь 1991 г.). «Взаимодействие карбамазепина с противотуберкулезными средствами». Грудь
    .
    99
    (6): 1554. Дои:10.1378 / сундук.99.6.1554a. PMID 2036861.
33. Baciewicz, A.M .; Бачевич младший, Ф.А. (13 сентября 1993 г.). «Лекарственное взаимодействие кетоконазола и флуконазола». Архивы внутренней медицины
    .
    153
    (17): 1970–1976. Дои:10.1001 / archinte.153.17.1970. PMID 8357281.
34. ^ аб
    Jonville, A.P .; Gauchez, A.S .; Autret, E .; Billard, C .; Barbier, P .; Нсабиюмва, Ф .; Брето, М. (1991). «Взаимодействие между изониазидом и вальпроатом: случай передозировки вальпроата».
    Европейский журнал клинической фармакологии
    .
    40
    (2): 197–198. Дои:10.1007 / BF00280078 (неактивно 09.09.2020). PMID 2065702.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (связь)
35. Bass, Jr., J.B .; Farer, L.S .; Hopewell, P.C .; O’Brien, R .; Jacobs, R.F .; Рубен, Ф .; Снайдер, младший, D.E .; Торнтон, Г. (май 1994 г.). «Лечение туберкулеза и туберкулезной инфекции у взрослых и детей. Американское торакальное общество и Центры по контролю и профилактике заболеваний». Am J Respir Crit Care Med
    .
    149
    (5): 1359–1374. Дои:10.1164 / ajrccm.149.5.8173779. PMID 8173779.
36. Höglund, P .; Nilsson, L.G .; Паульсен, О. (февраль 1987 г.). «Взаимодействие изониазида и теофиллина». Европейский журнал респираторных заболеваний
    .
    70
    (2): 110–116. PMID 3817069.
37. Suarez, J .; Рангуелова, К .; Jarzecki, A.A .; и другие. (Март 2009 г.). «Промежуточный радикал на основе оксидно-железистого гема / белка является каталитически компетентным в каталазной реакции каталазы-пероксидазы Mycobacterium tuberculosis (KatG)». Журнал биологической химии
    .
    284
    (11): 7017–7029. Дои:10.1074 / jbc.M808106200. ЧВК 2652337. PMID 19139099.
38. Timmins, G.S .; Мастер, S; Руснак, Ф .; Деретич, В. (август 2004 г.). «Оксид азота, образующийся в результате активации изониазида с помощью KatG: источник оксида азота и активность против Mycobacterium tuberculosis». Противомикробные препараты и химиотерапия
    .
    48
    (8): 3006–3009. Дои:10.1128 / AAC.48.8.3006-3009.2004. ЧВК 478481. PMID 15273113.
39. Singh, R .; Manjunatha, U .; Boshoff, H.I .; и другие. (Ноябрь 2008 г.). «PA-824 убивает нереплицирующиеся Mycobacterium tuberculosis за счет внутриклеточного высвобождения NO». Наука
    .
    322
    (5906): 1392–1395. Bibcode:2008Научный … 322.1392С. Дои:10.1126 / science.1164571. ЧВК 2723733. PMID 19039139.
40. Ahmad, Z .; Клинкенберг, Л.Г .; Pinn, M.L .; и другие. (2009). «Двухфазная кривая гибели изониазида показывает наличие устойчивых к лекарствам, но не устойчивых к лекарствам микобактерий туберкулеза у морских свинок». Журнал инфекционных болезней
    .
    200
    (7): 1136–1143. Дои:10.1086/605605. PMID 19686043.
41. Харви, Ричард А .; Хоуленд, Ричард Д .; Мичек, Мэри Джулия; Champe, Памела С. (2006). Харви, Ричард А .; Champe, Памела К. (ред.). Фармакология
    .
    864
    (4-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 9780781741187 .
42. Джадд, Ф. К .; Mijch, A. M .; Cockram, A .; Норман Т. Р. (1994). «Изониазид и антидепрессанты: есть ли повод для беспокойства?». Международная клиническая психофармакология
    .
    9
    (2): 123–125. Дои:10.1097/00004850-199400920-00009. ISSN 0268-1315. PMID 8056994.
43. Риде, Ханс Л. (2009). «Фторхинолоны четвертого поколения при туберкулезе». Ланцет
    .
    373
    (9670): 1148–1149. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60559-6. PMID 19345815. S2CID 43789954.
44. «История». rocheusa.com
    . Рош США. Архивировано из оригинал на 2007-12-12.
45. Джонс, Дэвид С. (2002). «Медицинские эксперименты на многих фермах: навахо, туберкулез и пределы современной медицины, 1952–1962». Вестник истории медицины
    .
    76
    (4): 749–790. Дои:10.1353 / bhm.2002.0186. PMID 12446978. S2CID 30166423.
46. Бисон, Пол Б. (1990). «Уолш Макдермотт». Биографические воспоминания: V.59
    . Национальная академия прессы. С. 282–307.
47. Монкрифф, Джоанна (июнь 2008 г.). «Создание концепции антидепрессанта: исторический анализ». Социальные науки и медицина
    .
    66
    (11): 2346–2355. Дои:10.1016 / j.socscimed.2008.01.047. ISSN 0277-9536. PMID 18321627.
48. Издательство Уильяма Эндрю (2008). Энциклопедия фармацевтического производства
    (3-е изд.). Норвич, Нью-Йорк: Elsevier Science. С. 1968–1970. ISBN 9780815515265 .
49. Baizer, Manuel M .; Дуб, Майкл; Гистер, Сидней; Стейнберг, Натан Г. (1956). «Синтез изониазида из лимонной кислоты». Журнал Американской фармацевтической ассоциации (научный редактор)
    .
    45
    (7): 478–480. Дои:10.1002 / jps.3030450714. ISSN 0095-9553. PMID 13345683.
50. «Наркотики @ FDA». fda.gov
    . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В архиве из оригинала 14 августа 2012 г.. Получено 22 августа 2021.
51. Smith, L.L .; Фоэлл, Теодор (1959). «Дифференциация Δ4-3-кетостероидов и Δ1,4-3-кетостероидов с гидразидом изоникотиновой кислоты». Аналитическая химия
    .
    31
    (1): 102–105. Дои:10.1021 / ac60145a020.
52. Сайкс, Джейн Э. (2013). Инфекционные болезни собак и кошек
    (Электронная книга). Elsevier Health Sciences. п. 425. ISBN 978-0323241946 — через Google Книги.