Распространенность нейрофиброматоза первого типа (НФ1) составляет примерно 1 случай на 3000 человек, однако эта цифра заметно варьирует в зависимости от страны и в России составляет 1 случай на 7 812 человек. Ожидаемая продолжительность жизни людей с нейрофиброматозом первого типа сокращена на ~ 8–21 лет, а причина их смерти чаще всего связана со злокачественными новообразованиями.
НФ1 — генетически обусловленное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, что означает, что все носители герминативных мутаций в гене 17q11.2 заболеют НФ1. Однако проявления этого заболевания крайне вариабельны и могут различаться даже среди членов одной семьи, имеющих идентичную мутацию. К слову, различных мутаций, обусловливающих заболевание, довольно много (>3000), что связано с большим размером гена (более 60 экзонов) и многообразием типов мутаций (транслокации, делеции, инверсии и точковые мутации), которые могут происходить в этой области — это усложняет генетическую диагностику. Последнюю проводят на материале ДНК лимфоцитов периферической крови и/или опухолевом материале, исключение — сегментарный нейрофиброматоз (иногда называемый нейрофиброматозом V типа), когда поражение затрагивает только один сегмент тела пациента. В последнем случае материалом для диагностики может служить только опухолевый материал. .
Рисунок 1 | Сегментарный нейрофиброматоз. Множественные нейрофибромы, расположенные в пределах одного или нескольких дерматомов.
Ген 17q11 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроциты и шванновские клетки) и в норме подавляет протоонкоген RAS, ускоряя его переход в неактивную форму. Невозможность продуцировать функционирующий нейрофибромин приводит к увеличению роста и выживаемости клеток.
Нейрофибромы
Доброкачественные новообразования, характерные для НФ1. Встречаются кожные (подкожные), интраневральные, плексиформные и диффузные нейрофибромы. .
Рисунок 2 | Слева направо: кожные нейрофибромы; интраневральные нейрофибромы по ходу периферического нерва; крупная интраабдоминальная плексиформная нейрофиброма (звездочка).
Кожные нейрофибромы происходят из дермальных клеток-предшественниц, могут быть болезненными или безболезненными узелковыми образованиями, описан симптом «дверного звонка»: при надавливании нейрофиброма полностью проваливается в кожу.
Интраневральные и плексиформные нейрофибромы — это опухолевые образования из оболочек периферических нервов и нервных сплетений. У мышей с двухаллельной потерей гена НФ1 в шванновских клетках удалось смоделировать нейрофибромы, схожие с такими у людей с НФ1. Как и человеческие плексиформные нейрофибромы, опухоли у мышей состояли из различных типов клеток, в том числе тучных клеток, макрофагов, фибробластов, нейронов и шванновских клеток.
Нейрофибромы могут перерождаться в злокачественные опухоли из оболочек нервов, причем наибольший риск представляют плексиформные нейрофибромы, особенно плечевого и пояснично-крестцового сплетений. Также риск перерождения повышен у пациентов с лучевой терапией в анамнезе или с наличием семейной истории малигнизации.
Характерный симптом нейрофибром — образование смещается только латерально, но не вверх-вниз (так как оно «сидит» на нервном стволе). Нейрофибромы могут сдавливать периферический нерв, приводя к потере его функции.
Этиология и патогенез нейрофиброматоза 1 типа
Причиной развития нейрофиброматоза 1 типа является аутосомно-доминантная мутация в гене NF1. В одной половине случае она наследуется от родителей, при этом полная пенетрантность мутации завершается после окончания периода детства, то есть вероятность носительства является 100-процентной. В другой половине случаев отмечается мутация de novo.
Мутация с потерей функции гена NF1 в хромосомном сегменте 17q11.2 вызывает недостаточный синтез белка-онкосупрессора нейрофибромина. Идентифицировано свыше 1 тыс. различных мутаций NF1. Большинство мутаций приводят к сильному усечению генного продукта.
Нейрофибромин, относящийся к семейству ГТФаза-активирующих белков, отвечает за отрицательную регуляцию активности сигнального пути RAS/MAPK посредством ускорения гидролиза Ras-связанного гуанозинтрифосфата (ГТФ). Генетические поломки нарушают контроль над клеточным ростом и нейрональным развитием.
Скелетные аномалии
Для нормального функционирования костной ткани требуется скоординированное взаимодействие между резорбирующими (остеокласты) и костеобразующими (остеобласты) клетками. Использование мышиной модели показало нарушения функции остеобластов (увеличение продукции пирофосфата, снижение костного морфогенетического протеина 2, который способствует дифференциации остеобластов) у мутантных по НФ1 гену мышей. В результате у пациентов отмечается нарушение минерализации костей, дугообразные деформации большеберцовых костей, кифотические и сколиотические деформации, деформации грудной клетки, псевдоартрозы крупных суставов, дисплазия клиновидных костей.
Самое важное
Болезнь Реклингхаузена – это опасное генетическое заболевание, которое невозможно полностью вылечить. Ее коварство в том, что симптомы настолько разносторонние, что диагностика затрудняется. Если вы заметили у себя или близких больше 6 пигментных пятен большого размера в нетипичных местах (подмышки, пах, шея), то срочно обратитесь к дерматологу. Специалист проведет необходимые исследования, установит диагноз. Важно начать лечение на ранних стадиях развития патологии, чтобы избежать опасных осложнений, которые могут угрожать жизни. При комплексной терапии и регулярном посещении врача больной имеет все шансы прожить долгую жизнь.
Глиома зрительного тракта
Глиомы — доброкачественные опухоли из зрительного нерва и других частей зрительного анализатора. Расположение может быть любым (орбитальным, интраканальным, интракраниальным — последнее иногда разделяют на пре-, постхиазмальное и хиазмальное), возможно множественное поражение, симметричное расположение опухолей нехарактерно. Показана значительная зависимость роста опухоли от опухолевого окружения, которое представлено в основном клетками нейроглии. Последние влияют на пролиферацию опухолевых клеток путем секреции цитокинов, а также нейротоксинов, которые повреждают аксоны зрительного нерва, приводя к нарушению остроты зрения. Это дает надежду, что в будущем таргетная терапия, нацеленная на опухолевое окружение, сможет замедлять рост глиом зрительного нерва. Данное новообразование редко бывает причиной смерти, но значительно влияет на качество жизни больных. Девочки болеют в 5–10 раз чаще мальчиков.
Кроме того, у больных НФ1 чаще, чем в среднем в популяции, встречаются другие типы опухолей головного мозга (астроцитомы, глиомы).
Характеристика болезни
Нейрофиброматоз Реклингхаузена – это целая группа наследственных патологий, для которых характерно появление множественных нейрофибром (опухоли из нервной ткани). Они образуются вследствие нарушения нормального развития нервных клеток. Новообразования локализуются вдоль нервных узлов и их разветвлений. При заболевании нарушается функциональность разных систем организма, что связано с мутацией гена.
Справка. Болезнь Реклингхаузена в одинаковом соотношении поражает представителей обоих полов. Чаще всего она проявляется у детей от 3 до 16 лет.
Это одна из наиболее распространенных генетических патологий, ее диагностируют у 1 пациента из 2500 – 7800. Если один из родителей страдает от этой болезни, то с вероятностью 50% она будет развиваться у ребенка. Также возможны ситуации, когда мутация происходит в генетическом материале (яйцеклетка, сперматозоид) родителей, у которых в роду не встречался нейрофиброматоз.
Другие проявления
Среди опухолевых заболеваний встречаются феохромоцитома, гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша).
Часто встречается задержка умственного развития.
Кумулятивный риск злокачественного образования к 50 годам у лиц с нейрофиброматозом типа 1 повышается на 20–39 %, с риском развития рака в течение жизни ~ 60 %.
Кроме того, люди с нейрофиброматозом типа 1 имеют исключительно высокий риск развития злокачественных опухолей головного мозга (приблизительно в 40 раз выше риск развития глиомы высокой степени злокачественности), эндокринного рака (более чем в 74 раза повышен риск развития рака надпочечников), злокачественных новообразований периферических нервов (> в 1000 раз повышенный риск развития) и рака молочной железы.
Дети с нейрофиброматозом типа 1 имеют повышенный риск лейкемии, острого лимфоцитарного лейкоза, неходжкинской лимфомы.
Кроме того, некоторые исследования подтверждают повышенный риск развития рассеянного склероза, эпилепсии, макроцефалии, гидроцефалии. .
Рисунок 3 | Узелки Лиша.
Рисунок 4 | Проявления симптомов нейрофиброматоза первого типа в зависимости от возраста пациента.
Критерием диагностики НФ первого типа считают наличие двух или более признаков (согласно конференции Национального института здоровья по нейрофиброматозу, США, 1988):
- ≥ 6 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром > 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
- ≥ 2 нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
- Мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки (симптом Кроува);
- Глиома зрительного нерва;
- ≥ 2 узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
- Костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
- Наличие НФ типа I у родственников первой степени родства.
Список источников
- Сергеев А. С. Частота мутаций нейрофиброматоза // Автореферат дисс. канд. биол. наук. М., 1973 (АМН СССР, Ин-т медицинской генетики).
- Шнайдер Н. А. Нейрофиброматоз первого типа: болезнь Реклинхаузена /Н. А. Шнайдер, А. И. Горелов //Сибирское медицинское обозрение. — 2007. — №3 (44). — С. 91-95.
- Козлов А. В. Нейрофиброматоз 2 (НФ2) // Хирургия опухолей основания черепа / Под редакцией А. Н. Коновалова. — М.: ОАО «Можайский полиграфический комбинат», 2004. — С. 169—170. — 372 с
- Уфимцева М.А., Бочкарев Ю.М., Гальперин А.М., Головырина И.Л., Гурковская Е.П. КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ РЕКЛИНГАУЗЕНА // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 6.
- Попова А. А Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза // Университетская медицина Урала – 2021 — №2.
Со стороны ЦНС
Глиома зрительного тракта может определяться на КТ (особенно при исследованиях с малой толщиной среза) как веретенообразное или экзофитное расширение зрительного нерва, может также наблюдаться извитость его хода. Однако более чувствительной методикой является МРТ. Глиома проявляет себя высоким в Т2ВИ МР-сигналом (может определяться тонкая гипоинтенсивная полоска по периферии — отодвинутая опухолью твердая мозговая оболочка) и МР-сигналом от изо- до гипоинтенсивного на Т1ВИ; Такие опухоли часто накапливают контрастный препарат.
Дифференциальная диагностика глиомы зрительного нерва в первую очередь проводится с менингиомой: для последней характерно наличие кальцинатов и симптом «трамвайных рельс», когда края сохранного зрительного нерва виднеются в виде параллельных полос на фоне опухоли). Глиому хиазмальной области нужно дифференцировать с ганглионглиомой, менингиомой, астроцитомой или глиомой гипоталамуса и др.
Существует классификация распространенности глиом зрительного тракта по Dodge: 1 стадия: в процесс вовлечен только зрительный нерв. 2 стадия: вовлечение хиазмы. 3 стадия: вовлечение гипоталамуса и/или других прилежащих структур. .
Рисунок 5 | На аксиальном КТ-скане определяется неравномерно расширенный правый зрительный нерв (на скане — слева). .
Рисунок 6 | Двусторонние глиомы зрительных нервов у пациента с НФ1. Определяется двустороннее расширение зрительного нерва с повышением МР-сигнала от него на Т2ВИ (1) и интенсивным накоплением контрастного препарата (2). У этого же пациента определялись зоны повышения МР-сигнала в Т2ВИ без четких контуров, масс-эффекта или отека прилежащей паренхимы мозга, расположенные в базальных ядрах и таламусе (3).
Народные средства
Фото: ambafra-pk.org
Средства народной медицины ни в коем разе не избавят от нейрофиброматоза, но могут помочь в комплексном лечении, назначенным врачом. Несмотря на то, что народные средства считаются безвредными, перед использованием каких-либо рецептов рекомендуется обратиться к врачу за консультацией, который подскажет всю пользу и возможный вред того или иного средства.
Для поддержания иммунитета не стоит забывать о питании. Следует увеличить в своем рационе содержание кисломолочных продуктов (молоко, кефир, ряженка), морских продуктов (морская рыба, морская капуста), из мясных продуктов предпочтение отдается курице и говядине, также полезен зеленый чай, так как он обладает антиоксидантным действием. Также рекомендуется избавиться от вредных привычек. Это поможет в укреплении общего состояния организма.
Существует рецепт настоя из чистотела. Для его приготовления необходимо взять 1 ст. л. травы и залить тремя стаканами кипятка. После настаивания следует выпивать по одному стакану за 15 мин до еды. Данное растение в больших концентрациях считается ядовитым, поэтому важно соблюдать пропорции в приготовлении настоя. Следует отметить, что приготовленный настой хранится не более 48 часов, по истечению этого времени употреблять настой строго запрещается.
Также используют настой из лопуха. Для его приготовления подойдут как стебли, так и корни растения. Данные ингредиенты завариваются в воде по расчетам 30 гр на 1 л воды. После приготовления настой используется 3 раза в день.
Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.
ПОИСК ЛЕЧЕНИЯ ПО ВСЕМУ МИРУ ВМЕСТЕ С YELLMED
Глиомы ствола мозга
Составляют примерно 8–10 % от общего числа новообразований ЦНС при НФ1. Средний возраст пациентов составляет 8 лет. Чаще поражается мозжечок, следующими по частоте являются Варолиев мост и промежуточный мозг. Следует отмечать сопутствующие гидроцефалию и вклинение мозга. Опухоли выглядят гиперинтенсивными на Т2ВИ, обычно гетерогенно накапливают контраст. Чтобы не пропустить слабоинтенсивное контрастное усиление, возможно использование субтракции. .
Рисунок 7 | Глиома ствола мозга. В области мозжечка определяется гиперинтенсивное в Т2ВИ (а) образование, которое на постконтастных Т1ВИ (b) демонстрирует слабое негомогенное накопление контраста.
Лекарства
Фото: prostatit.guru
В лечении нейрофиброматоза используются лекарственные средства, но их назначение относится лишь к симптоматическому лечению, саму проблему они не устраняют. Используются следующие лекарства:
- кетотифен;
- фенкарол;
- тигазол;
- лидаза.
Данные препараты назначаются врачом строго индивидуально, так как не в каждом случае рационально использование перечисленных препаратов.
Тигазол содержит витамин А. Противопоказаний к использованию препарата практически нет, с осторожностью стоит отнестись людям с печеночной или почечной недостаточностью, а также в случае индивидуальной непереносимости компонента.
Кетотифен относится к противоаллергическим препаратам, имеет мембраностабилизирующее действие. Фенкарол также относится к противоаллергическим средствам. Препарат оказывает хорошее противозудное действие, поэтому назначается людям, у которых в клинике заболевания присутствует зуд. Фенкарол хорошо переносится, практически не вызывает побочных эффектов. Противопоказан людям с заболеваниями ЖКТ и почек. Следует помнить, что препарат не воздействует угнетающе на ЦНС, но в редких случаях наблюдается слабый седативный эффект.
Лидаза содержит в качестве активного вещества гиалуронидазу. Это фермент, действие которого направлено на гиалуроновую кислоту. Препарат увеличивает проницаемость тканей, улучшает их трофику, повышает эластичность рубцовых участков, способствует рассасыванию гематом и устраняет контрактуры.
Фокальные области гиперинтенсивности (FASI)
Обнаруживаются у примерно 80 % пациентов с НФ1 и представляют собой области гиперинтенсивного МР-сигнала на Т2ВИ и FLAIR, расположенные в базалных ядрах, таламусе, стволе мозга, мозжечке и субкортикальном белом веществе. Морфологически представляют собой участки миелинопатии с увеличением вакуолей. Корреляция данных изменений с клиникой до конца не понятна. .
Рисунок 8 | Определяются асимметричные области гиперинтенсивного МР-сигнала в Т2 в базальных ядрах с обеих сторон. Также обращает на себя внимание гиперинтенсивное образование по левой поверхности шеи и головы — плексиформная нейрофиброма.
Лечение
Часто в ведении больных с нейрофиброматозом ограничиваются симптоматическим лечением. Если нейрофибромы расположены в местах повышенного травмирования и провоцируют боль, их удаляют хирургическими методами. При множественных образованиях назначают химиотерапию, проводят облучение. При поражении опорно-двигательного аппарата проводят реабилитационные мероприятия.
Заболевание имеет благоприятный прогноз. Опухолевые образования озлокачествляется крайне редко. При выполнении специальных мероприятий у больных сохраняется удовлетворительное качество жизни и работоспособность.
Другие проявления со стороны ЦНС, области головы и шеи
Рисунок 9 | STIR шейного отдела позвоночника в сагиттальной проекции. Определяется гиперинтенсивное интрамедуллярное образование с нечеткими краями — астроцитома спинного мозга. У пациентов с НФ1 повышен риск возникновения злокачественных новообразований ЦНС. .
Рисунок 10 | Аксиальный Т2Fs (а) и корональный Т2ВИ (b) у пациента с НФ1. Определяются неравномерное расширение и гиперинтенсивность МР-сигнала от спинномозговых нервов, обусловленные интраневральными нейрофибромами. .
Рисунок 11 | Сагиттальный Т2ВИ поясничного отдела позвоночника. Определяется эктазия (расширение) дурального мешка. .
Рисунок 12 | Аксиальный КТ-скан орбит. Определяется дисплазия левого крыла клиновидной кости (кружок); увеличена верхняя орбитальная щель. Нередко в этой области возникают нейрофибромы, приводя к проптозу на стороне поражения. .
Рисунок 13 | 3D-реконструкция КТ костей черепа. Наблюдается дисплазия левого крыла клиновидной кости.Также обращает на себя внимание увеличение мозгового черепа.
Прогноз
Продолжительность жизни при болезни Реклингхаузена 1 типа примерно на 8 лет меньше, чем у здоровых людей. Однако это касается пациентов с доброкачественными опухолями, которые рано начали комплексное лечение и регулярно наблюдаются у врача. Злокачественные новообразования провоцируют раннюю смерть. Такой исход возможен при несвоевременном лечении, тогда человек погибает от множественных осложнений.
Если заболевания опорно-двигательной системы отсутствуют, и пациент не отстает в развитии, то его уровень работоспособности нормальный. Патология имеет хроническое течение и толчкообразное развитие. Состояние больного может ухудшиться при гормональных изменениях, после тяжелых болезней или травм. Самый благоприятный прогноз имеет нейрофиброматоз, при котором поражаются периферические нервы.
