Современные представления о фармакодинамике теофиллина

Фармакодинамика и фармакокинетика

Производное пурина – теофиллин является бронхолитическим средством. Препарат угнетает фосфодиэстеразу, тем самым увеличивает аккумуляцию в тканях цАМФ, способствует блокировке пуриновых рецепторов, понижает транспортировку ионов кальция сквозь каналы мембран клеток, уменьшает сократительную способность гладкой мускулатуры. Посредством релаксации мускулатуры бронхов и сосудов кровеносной системы (в особенности сосудов почек, кожных покровов и головного мозга) проявляет вазодилатирующее периферическое воздействие, усиливает кровоток в почках, обладает диуретическими эффектами умеренного характера. Является стабилизатором мембран тучных клеток, а также подавляет освобождение медиаторов аллергических проявлений.

Усиливает мукоцилиарный клиренс, улучшает диафрагментальное дыхание, повышает функциональность межреберных и дыхательных мышц, стимулирует центр дыхания. В крови понижает содержание углекислоты и нормализует приток кислорода. В условиях гипокалиемии усиливает вентиляцию легких.

Увеличивает коронарный кровоток, стимулирует деятельность сердечной мышцы, повышает силу и частоту ее сокращений, понижает потребность в кислороде. Снижает сосудистое сопротивление легких и давление в малом круге кровообращения. Расширяет желчные пути (внепеченочные). Препятствует агрегации тромбоцитов, посредством подавления процесса активизации простагландина E2-альфа и тромбоцитов. Увеличивает эритроцитарную устойчивость к деформированию, благотворно влияя на реологические показатели крови. Тормозит процессы образования тромбов, а также нормализует микроциркуляцию.

Благодаря замедленному высвобождению активного ингредиента, плазменная терапевтическая концентрация теофиллина наблюдается через 3-5 часов и сохраняется на протяжении 10-12 часов, тем самым, при приеме препарата дважды в сутки, обеспечивая его постоянную эффективную концентрацию в крови.

Обладает достаточно хорошей абсорбцией из ЖКТ и биодоступностью около 88-100%. Связь с плазменными белками примерно 60%. TCmax варьирует на уровне 6 часов. Проникает сквозь плацентарный барьер и определяется в молоке кормящей матери.

90 % препарата подвергается метаболизму в печени при участие некоторых ферментов цитохрома P450 (самый значимый CYP1A2), с выделением основных метаболитов 3-метилксантина и 1,3-диметилмочевой кислоты.

Метаболиты препарата, а также 7-13% (в детском возрасте до 50%) неизмененного вещества, выводятся почками. У новорожденных, из-за неполного метаболизма, большая часть препарат выводится в форме кофеина.

У некурящих пациентов T1/2 составляет 6-12 часов, тогда как у никотинозависимых людей понижается до 4-5 часов. При алкоголизме, патологиях печени и почек T1/2 удлиняется. При ХСН, дыхательной и печеночной недостаточности, тяжелой лихорадке, вирусных инфекциях, а также в возрасте до 12-ти месяцев и старше 55-ти лет, общий клиренс понижен.

Теофиллин

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости. Средняя доза для взрослых и детей старше 14 лет — 300 мг 2 раза в сутки (из расчета 10-15 мг/кг/сут за 2 приема с интервалом 12 ч), при необходимости — 300 мг 3 раза в сутки или 500 мг однократно, перед сном (в случае преимущественно ночных и утренних приступов).

Для некурящих взрослых пациентов с массой тела 60 кг и выше начальная доза — 200 мг, принимается вечером, затем по 200 мг 2 раза в сутки. У пациентов с массой тела менее 60 кг начальная разовая доза — 100 мг вечером, затем по 100 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом начинают с меньших доз, которые постепенно, с интервалом в 1-2 дня, увеличивают (на 100-200 мг/сут) до получения максимального терапевтического эффекта, при плохой переносимости — уменьшают. Доза зависит от характера заболевания, возраста и массы тела больного.

При необходимости назначения в больших дозах лечение проводят под контролем концентрации препарата в крови (терапевтическая концентрация — в пределах 10-15 мкг/мл): при концентрации 20-25 мкг/мл необходимо снизить суточную дозу на 10%; 25-30 мкг/мл — на 25%; выше 30 мкг/мл — суточную дозу уменьшают в 2 раза. Повторный контроль проводят через 3 дня. При слишком низкой концентрации суточную дозу увеличивают на 25% с 3-дневными интервалами. При стабилизации состояния больного на фоне приема в высоких дозах необходимо проводить контроль через каждые 6-12 мес.

Поддерживающая доза для взрослых с массой тела выше 60 кг — 600 мг/сут, менее 60 кг — 400 мг/сут.

Для курящих с массой тела больше 60 кг суточная доза препарата — 600 мг вечером и 300 мг утром, с массой тела менее 60 кг — 400 мг вечером и 200 мг утром.

Для пациентов с заболеваниями ССС и нарушением функции печени: с массой тела более 60 кг суточная доза — 400 мг, с массой тела менее 60 кг — 200 мг.

Уменьшение суточной дозы требуется у больных с тяжелыми поражениями сердца, печени, с вирусными инфекциями, у больных пожилого возраста.

Детям с массой тела до 30 кг — 10-20 мг/кг/сут (в 2 приема); детям от 3 до 7 лет — по 0.1 г; от 7 до 12 лет — по 0.2 г 2 раза в сутки.

Для пролонгированных форм (капсулы ретард): для некурящих взрослых с массой тела более 60 кг начальная доза — 375 мг/сут в 1 прием перед вечерним приемом пищи. Затем дозу увеличивают на 250-375 мг каждые 2 дня до поддерживающей (в среднем — 750 мг/сут в 1 прием вечером). Для курящих пациентов и лиц с повышенным метаболизмом препарата начальная доза — 375 мг, а поддерживающая может быть увеличена до 1.08-1.26 г/сут (2/3 дозы принимают вечером, 1/3 — утром).

У лиц с пониженным клиренсом препарата начальная доза — 250 мг/сут, которую затем увеличивают по 250 мг через 2 дня до поддерживающей — 500 мг/сут в 1 прием вечером, а у лиц с массой тела менее 60 кг — 250 мг/сут. Детям 6-12 лет назначают капсулы по 250 мг. Суточная доза для детей 6-8 лет (при массе тела 20-30 кг) — 400-600 мг, кратность назначения — 2 раза в сутки; для детей 8-12 лет (при массе тела 30-40 кг) — 600-800 мг, кратность назначения — 3 раза в сутки.

Детям в возрасте 12-16 лет (при массе тела 40-60 кг) назначают капсулы 375 мг. Суточная доза — 0.72-1.8 г, кратность — 2-3 раза в сутки.

Действие препарата проявляется в полной мере через 3-4 дня после начала лечения

Показания к применению

Бронхообструктивный синдром, развившийся по различным причинам:

• бронхиальная астма (при астме физического напряжения в качестве препарата выбора, а также при прочих формах астмы как дополнительный препарат);
• обструктивный бронхит хронического течения;
• эмфизема легких;
• легочное сердце;
• легочная гипертензия;
• отечный синдром по причине болезни почек (в комплексном лечении);
• ночное апноэ.

Противопоказания

• гастрит (при повышенной кислотности);
• периоды обострения язвенной болезни ЖКТ;
• кровотечения ЖКТ;
• эпилепсия;
• артериальная гипо- или гипертония тяжелого течения;
• геморрагический инсульт;
• тяжелые тахиаритмии;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• возраст до 12-ти лет (для непролонгированных форм до 3-х лет);
• гиперчувствительность к теофиллину, а также прочим производным ксантина (теобромин, пентоксифиллин, кофеин).

С осторожностью:

• тяжелые проявления коронарной недостаточности, включая стенокардию и острую фазу инфаркта миокарда;
• обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия;
• атеросклероз сосудов;
• хроническая сердечная недостаточность;
• частая желудочковая экстрасистолия;
• повышенная судорожная готовность;
• недостаточность почек или печени;
• язвенная болезнь ЖКТ (диагностированная в прошлом);
• недавние кровотечения ЖКТ;
• длительная гипертермия;
• тиреотоксикоз или гипотиреоз;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• аденома простаты;
• периоды грудного вскармливания и беременности;
• пожилой или детский возраст.

Побочные действия

ЦНС:

• возбуждение;
• головокружения;
• тревожность;
• головные боли;
• раздражительность;
• бессонница;
• тремор.

Сердечно-сосудистая система:

• тахикардия (также наблюдаемая у плода при применении Теофиллина на III триместре);
• сердцебиение;
• аритмии;
• кардиалгия;
• понижение АД;
• более частые приступы стенокардии.

Органы пищеварения:

• гастралгия;
• диарея;
• изжога;
• тошнота;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• рвота;
• обострения язвенной болезни;
• снижение аппетита (в случае длительного применения).

Аллергические проявления:

• лихорадка;
• сыпь и зуд кожных покровов.

Другие:

• тахипноэ;
• боли в груди;
• приливы к лицу;
• гематурия;
• альбуминурия;
• гипогликемия;
• повышенное потоотделение;
• усиление диуреза.

Как правило, при понижении доз Теофиллина проявления побочных эффектов снижаются.

Теофиллин, инструкция по применению

Инструкция по применению Теофиллина пролонгированного действия предполагает индивидуальный подбор доз препарата.

В среднем начальная пероральная суточная доза равняется 400 мг. В случае хорошей переносимости пациентом данной дозы, ее можно одноразово увеличить примерно на 25%. Увеличение доз рекомендуют проводить каждые 2-3 суток до достижения наилучшего лечебного эффекта.

Без проведения контроля над содержанием теофиллина в крови возможен прием его максимальных суточных доз, составляющих: 18 мг/кг для возраста 12-16 лет и 13 мг/кг для возраста после 16 лет.

В случае, когда применение вышеуказанных доз малоэффективно (требует повышение дозировки) или вызывает токсические симптомы, дальнейшая терапия должна проводиться под постоянным контролем содержания теофиллина в крови. Оптимальными терапевтическими дозами считаются дозы на уровне 10-20 мкг/мл. Меньшее содержание теофиллина малоэффективно, а большее не приводит к значимому усилению его действия, тогда как риск проявлений побочных эффектов значительно увеличивается.

Теофиллин – лекарственный препарат из группы метилксантинов, применяемый в лечении бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы и апноэ у новорождённых.

Синонимы русские

«Вентакс», «Теотард», «Спофиллин», «Теостат», «Афонилум», «Диффумал», «Ретафил», «Теопэк», «Эуфилонг», 1,3-диметилксантин.

Синонимы английские

Theophylline, Choledyl, Oxtriphylline, Slo-Phyllin, Slophylline, Anhydrous, Somophyllin, Tedral, Theo-Dur, Theodur, Theophyl.

Метод исследования

Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).

Единицы измерения

Мкг/мл (микрограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Теофиллин – лекарственный препарат из группы метилксантинов, алкалоидов растительного происхождения. Он содержатся в чае, мате, какао. Применяется с целью облегчить симптомы астмы и предотвратить развитие бронхоспазма. Благодаря различным механизмам теофиллин расширяет бронхи, расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, дает противовоспалительный эффект через стимуляцию секреции интерлейкина-10 и снижение уровня медиаторов аллергии, повышает тонус дыхательной мускулатуры, расширяет сосуды легких, улучшает реологические свойства крови (текучесть, вязкость), усиливает противовоспалительное действие кортикостероидов, увеличивает почечный кровоток и оказывает умеренное мочегонное действие.

Теофилин назначается перорально или внутривенно в виде аминофиллина (эуфиллина – соединения теофиллина с этилендиамином). После перорального приема он почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови он связывается с белками на 40-50 %. Терапевтическая концентрация теофиллина у взрослых находится в пределах 10-20 мкг/мл. Препарат трансформируется в печени системой цитохромов Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. У детей до 50 % препарата выводится через почки в неизмененном виде. Период полураспада теофиллина в организме некурящих людей составляет 7-8 часов, у курильщиков – 4-5 часов, у детей – около 4 часов.

В концентрациях выше терапевтических теофиллин повышает уровень циркулирующих катехоламинов, угнетает действие простагландинов и является антагонистом ФНО-альфа. Низкое содержание препарата в крови обычно не позволяет достигнуть желаемого эффекта от применения лекарства. Например, концентрация препарата ниже 10 мкг/мл оказывает минимальное воздействие на бронхоспазм, а меньше 5 мкг/мл – не дает никакого эффекта в лечении астмы. Повышенный же уровень теофиллина в крови ассоциирован с риском интоксикации. Токсическое действие препарата проявляется тошнотой, рвотой, головной болью, дискомфортом в эпигастрии, бессонницей, аритмиями, сухостью во рту, нарушениями поведения и эпилептическими приступами.

В связи с повышенным риском изменения концентрации препарата в крови из-за различных факторов (например, сопутствующих заболеваний, лекарственного взаимодействия, диетических особенностей) прием теофиллина требует регулярного контроля его уровня в крови для достижения максимального терапевтического эффекта и предупреждения его токсического действия.

Для чего используется это исследование?

• Для мониторинга концентрации препарата в крови, особенно при лечении ретардными формами;
• для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы;
• для диагностики передозировки;
• для оценки лекарственного взаимодействия;
• для выявления нарушений режима приема препарата.

Когда назначается исследование?

• При назначении теофиллина;
• при повышении дозы препарата у пациентов с персистирующими симптомами бронхолегочного заболевания;
• при появлении симптомов интоксикации (рвота, тошнота, головная боль, аритмии, судороги, сухость во рту);
• при подозрении на изменение метаболизма и выведения теофиллина на фоне обострения основного заболевания, сопутствующей патологии или назначения дополнительных лекарств.

Что означают результаты?

Референсные значения

• При лечении астмы рекомендованные концентрации препарата в крови у взрослых – 8-20 мкг/мл, у детей – 5-10 мкг/мл.
• При лечении острого бронхоспазма у взрослых – 10-20 мкг/мл.
• При терапии неонатального апноэ – 6-11 мкг/мл.
• Концентрация теофиллина в крови выше 20 мкг/мл является токсичной.

Что может влиять на результат?

Снижение уровня теофиллина в крови отмечается при его ускоренном метаболизме и выведении на фоне:

• детского возраста (1-16 лет);
• диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белков;
• ацидоза;
• употребления никотина или марихуаны (повышение выведения в 1,5-2 раза);
• приема фенитоина, фенобарбитала, рифампина, карбамазепина.

Повышение уровня теофиллина в крови может возникнуть при снижении его экскреции на фоне:

• пневмонии;
• сердечной недостаточности;
• инфекций;
• вакцинации от гриппа;
• заболеваний печени;
• длительной лихорадки;
• хронической обструктивной болезни легких;
• ожирения;
• диеты с высоким содержанием углеводов и низким белков;
• повышенного поступления метилксантинов с пищей (например, кофеина);
• возрастных особенностей (у детей до года и пожилых людей);
• приема аллопуринола, пероральных контрацептивов, циметидина, эритромицина, хинолонов, флувоксамина, зилейтона, зафирлукаста.

Передозировка

При передозировке Теофиллином наблюдали: понижение аппетита, диарею, гастралгию, тошноту, переходящую в рвоту (возможно с кровью), кровотечения ЖКТ. Желудочковые аритмии, гиперемию лица, тахипноэ, тахикардию. Бессонницу, тревожность, двигательное возбуждение, тремор, светобоязнь, судороги. В случае тяжелой передозировки возможно развитие эпилептоидных припадков (в особенности в детском возрасте), гипоксии, спутанности сознания, гипергликемии, метаболического ацидоза, гипокалиемии, некроза скелетных мышц, понижения АД, недостаточности почек с миоглобинурией.

Рекомендованное лечение заключается в отмене препарата, промывании желудка, приеме слабительных средств, активированного угля, промывании кишечника с использованием электролитов и полиэтиленгликоля. Также показан форсированный диурез, плазмосорбция, гемосорбция, возможно, но малоэффективно, проведение гемодиализа, назначение симптоматической терапии. В случае сильной тошноты и рвоты внутривенное введение ондансетрона или Метоклопрамида. При судорогах необходимо обеспечить и следить за проходимостью дыхательных путей, также провести оксигенотерапию. Припадок купируют внутривенным введением 0,1-0,3 мг/кг Диазепама, но не более 10 мг.

Передозировка препарата Теофиллин, симптомы и лечение

Возникает при концентрации теофиллина в плазме крови, превышающей 20 мг/л, и проявляется рвотой, возбуждением, возможно возникновение судорог. При концентрации в плазме крови выше 40 мг/л может развиться кома. Проводимые лечебные мероприятия зависят от выраженности симптомов и включают коррекцию показателей гемодинамики, оксигенотерапию, ИВЛ. При судорожном синдроме — в/в или в/м введение диазепама (не назначать барбитураты). Если концентрация теофиллина превышает 50 мг/л и есть предпосылки для его замедленного выведения, необходимо проведение гемодиализа.

Список аптек, где можно купить Теофиллин:

• Москва
• Санкт-Петербург

Взаимодействие

Клиренс теофиллина снижается при сочетаемом приеме с макролидами, Аллопуринолом, пероральными контрацептивами, Циметидином, Линкомицином и Изопреналином, Пропранололом.

Параллельный прием бета-адреноблокаторов, в особенности неселективных, может привести к сужению бронхов, что понизит бронходилатирующее действие теофиллина, а также возможно и эффективность самих бета-адреноблокаторов.

Эффекты Теофиллина усиливают стимуляторы β2-адренорецепторов, Фуросемид и Кофеин.

Аминоглутетимид повышает выведение теофиллина, что может понизить его эффективность.

Одновременный прием Ацикловира или Дисульфирама увеличивает содержание в крови теофиллина, тем самым усиливая возможные побочные эффекты.

Сочетаемое применение с Фелодипином, Дилтиаземом, Верапамилом, Нифедипином, как правило, умеренно или незначительно изменяют содержание теофиллина в крови, но не влияют на бронхолитическое действие (были описаны случаи усиления побочных эффектов при одновременном приеме Нифедипина или Верапамила).

Параллельное применение Теофиллина и солей лития может привести к снижению их эффективности.

Сочетаемый прием Фенитоина и Теофиллина понижают концентрации и эффективность обоих препаратов.

Терапевтическое действие Теофиллина снижается при приеме Фенобарбитала, Изониазида, Рифампицина, Сульфинпиразона и Карбамазепина.

Значительное увеличение содержания теофиллина в крови вызывает параллельный прием Эноксацина или прочих фторхинолонов.

Современные представления о фармакодинамике теофиллина

Теофиллин (1,3-диметилксантин) является природным алкалоидом, впервые выделенным в 1888 г. В 1912 г. Trendelenburg продемонстрировал его бронходилатирующий эффект. В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний [24, 29]. Создание в 1970- 1980-х гг. препаратов пролонгированного действия позволило существенно повысить эффективность и безопасность длительной терапии теофиллином [39, 58].

Основным фармакологическим эффектом теофиллина, определяющим его применение при бронхообструктивном синдроме, является способность вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов [4, 7, 10, 37].

Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0, 5 до 1 мм [57]. В дыхательных путях, полученных посмертно от пациентов, умерших от астмы, расслабляющий эффект b2-адреномиметиков снижен, в то время как бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного [46]. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта напрямую зависит от концентрации теофиллина в крови [34, 50]. При терапевтической концентрации (от 5 до 20 мкг/мл) теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня [63], Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении препаратов теофиллина [34, 63]. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания [34, 50].

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина [20] состоит отчасти в ингибировании фосфодиэстеразы (ФДЭ). Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ, т. е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип) [26]. Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями [2, 7]. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов [26]. Однако значительное ингибирование ФДЭ наблюдается только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл). При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20% [27]. Но даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на эндогенные активаторы аденилатциклазы, такие как катехоламины и аденозин [26]. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы, в то время как вне приступа она достоверно ниже, т. е. теофиллин ингибирует адениловую фосфодиэстеразу в основном в момент астматического приступа [25]. Вообще, изоэнзимы ФДЭ имеют большую активность в дыхательных путях больных бронхиальной астмой, чем у здоровых лиц, в результате хронического воспалительного процесса и лечения b2-адреномиметиками. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков, чем здоровых людей [42]. Однако дериваты теофиллина, например пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными как бронхоспазмолитики [26]. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не объясняет только его способностью ингибировать ФДЭ.

Большее значение, по-видимому, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом A1 и A2-аденозиновых рецепторов [4, 5, 10, 19, 23, 33, 46]. Относительно аденозиновых рецепторов известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У взрослых больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-аденозиновых рецепторов, снижением прироста стимулированного аденозином цАМФ и повышением отношения количества А1 к количеству А2-аденозиновых рецепторов в среднем до 0, 14 при норме 0, 09-0, 11 [19]. У детей с той же патологией обнаружены аналогичные изменения аденозиновой рецепции. Но при этом отношение А1/А2 было еще более высоким: в среднем 0, 40 при бронхиальной астме, 0, 22-0, 28 — при других бронхообструктивных заболеваниях и 0,11-0,13 — у здоровых детей [3, 16, 48].

Блокада аденозиновых рецепторов развивается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови (10-30 мкг/мл) [ 10]. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем это требуется для подавления активности ФДЭ [57]. Ингаляция теофиллина в дозе, не оказывающей влияния на величину просвета бронхов, предотвращает бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина у больных бронхиальной астмой. Кроме того, пероральный прием теофиллина селективно ингибирует аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вызванный гистамином или метахолином [46].

К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран [18] и уменьшать его выход из внутриклеточных депо [28].

Некоторые исследования продемонстрировали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой [28].

Однако при обследовании детей с бронхиальной астмой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения теофиллином [55]. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции [55]. Однако показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции [45]. При исследовании 15 пациентов обнаружено, что теофиллин значительно подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4, 5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы [51]. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ). Протективный эффект теофиллина нельзя объяснить только его бронходилатирующим действием, поскольку не был выявлен сколь-либо значительный эффект на ранний бронхоконстрикторный ответ при провокации аллергеном, не обнаружено удовлетворительной корреляции протективного эффекта и бронходилатирующего действия. Кроме того, протективный эффект теофиллина на развитие позднего астматического ответа был зарегистрирован даже у пациентов с концентрацией теофиллина в плазме крови ниже 10 мкг/мл, что нельзя объяснить выраженной бронходилатацией [45]. Все эти данные позволяют предположить, что терапевтический эффект теофиллина при бронхиальной астме может быть связан не только с релаксацией гладкой мускулатуры бронхов [28].

Теофиллин при терапевтической концентрации в плазме крови (10 мкг/мл) обладает некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток [45, 60], уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами [45, 49] и макрофагами [28], подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа — TNFa) [28, 49], препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов [38, 49].

Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их вдыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2 [28, 43], повышает количество Т-супрессоров в периферической крови [45].

У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра [19, 37]. Стимуляция теофиллином дыхательного центра [37] приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы [10, 26, 35, 37, 44, 53].

Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт [22, 32, 36, 61], увеличивая выделение слизи бронхиальными железами [64, 65] и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов [59, 66].

Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа бронхиальной астмы), вызывая расширение легочных сосудов [10, 54], что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом [50].

Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов [4, 30, 37]. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию [6, 21, 52, 57]. Препарат расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечно-диастолическое давление в них [31].

Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников [28, 40, 56] (через 3 ч после введения 5 мг/кг эуфиллина здоровым людям концентрация адреналина в крови удваивается, а норадреналина — увеличивается на 40%), уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии [10, 20] вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобныи эффект) [10], повышения уровня простагландина Е1, ингибирования простагландина F2a [7, 28, 41, 47] и ингибирования аФДЭ [4, 7, 10], в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5′-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ [4, 18], обладает иммуномодулирующим действием [24].

При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников одни авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола [62], другие существенного влияния теофиллина на концентрацию эндогенного кортизола в плазме крови не обнаружили [1].

В 1991-1992 гг. были опубликованы результаты исследования влияния теофиллина на количество глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови у 25 больных от 18 до 60 лет с бронхиальной астмой [1]. В результате 3-недельного курса лечения теопэком у 15 из них (62,5 усл. %) происходило увеличение количества глюкокортикоидных рецепторов на 89, 0±14,5%. При этом их прирост был тем больше, чем меньше было их исходное количество. Кроме того, было выявлено, что лечение теофиллином у 75% больных вызывает увеличение прироста стимулированного аденозином цАМФ, а влияние кортизола на стимуляцию цАМФ тем больше, чем больше концентрация глюкокортикоидных рецепторов, т. е. увеличение прироста цАМФ происходило вследствие повышения числа глюкокортикоидных рецепторов. Это иллюстрирует сопряженность глюкокортикоидных рецепторов с аденилатциклазной системой как показатель их функциональной активности. Таким образом, влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидных рецепторов у взрослых пациентов с бронхиальной астмой проявлялось увеличением количества этих рецепторов, что приводило к повышению активности аденилатциклазной системы. У 5 из 6 больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, на фоне терапии препаратом теофиллина отмечено наибольше увеличение концентрации глюкокортикоидных рецепторов (на 142, plusmn;57,6%). Столь существенный прирост можно было объяснить тем, что у таких больных имеет место значительное снижение числа глюкокортикоидных рецепторов, носящее обратимый характер. Tepaпия теофиллином оказалась способной «нивелировать» это снижение концентрации глюкокортикоидных рецепторов до значений, близких к таковым в других группах больных бронхиальной астмой.

В это же время на примере 31 больного в возрасте oт 18 до 60 лет с бронхиальной астмой было продемонстрировано влияние теофиллина на количество (Bмакс) аденозиновых рецепторов на лимфоцитах периферической крови [19]. Применение препарата теофиллина пролонгированного действия (теопэка) в течение 3 нед. привело у 20 больных (69 усл. %) к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов на 61, 4±6,9% и у 11 больных (30 усл. %) — к снижению числа А1-аденозиновых рецепторов на 29,6±4, 5%. В результате отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) снижалось. Таким образом, терапия теофиллином уменьшала выраженность нарушения в соотношении подклассов аденозиновых рецепторов, обнаруженных у взрослых больных бронхиальной астмой. Это сопровождалось увеличением ФЖЕЛ и ПСВ. При этом оказалось, что чем больше исходные показатели ФВД, тем меньше их прирост на фоне лечения теофиллином. Выявлена также обратная корреляция эффективности терапии с тяжестью заболевания. Наилучший эффект от применения теофиллина отмечался у больных с атопической формой бронхиальной астмы, что, по-видимому, обусловлено более легким течением заболевания при таком клиническом варианте.

Действие теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы изучено и у детей [11, 13]. У 34 детей с бронхообструктивным синдромом, в том числе 18 больных бронхиальной астмой и 16 пациентов с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, в течение 2-4 нед. применялся препарат теофиллина пролонгированного действия Теотард (KRKA, Словения). У всех детей проводилось исследование клинического статуса, гемограммы, газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, функции внешнего дыхания (ФВД), определение концентрации теофиллина в плазме крови, числа мест связывания (Вмакс) и константы диссоциации для А1-, А2-аденозиновых и глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови.

На фоне применения теофиллина (Теотарда) у детей происходили статистически достоверные изменения состояния рецепторного аппарата: снижение отношения A1Bмакс/A2Bмакс (в среднем с 0,33 до 0,25) за счет увеличения концентрации А2-репепторов (в среднем с 0,28 до 0,35 нмоль/мг) и тенденции к уменьшению концентрации А1-рецепторов (в среднем с 85 до 75,65 фмоль/мг) [15, 17]. Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению концентрации глюкокортикоидных рецепторов (в среднем с 0,28 до 0,31 фмоль/мг) [14]. Снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс происходило у 73,7%, увеличение концентрации А2-рецепторов — у 73,7; уменьшение концентрации А1-рецепторов — у 78,9 % больных. Это сопровождалось статистически достоверным уменьшением клинических симптомов бронхообструкции и улучшением показателей ФВД. В частности, клиническая выраженность бронхообструктивного синдрома уменьшилась у 93,8% детей. Отмечалось статистически значимое увеличение МОС50 и МОС75, отражающих обструкцию мелких бронхов, и отчетливая тенденция к увеличению ОФВ1, ПСВ и МОС25. Выявлена корреляционная зависимость между увеличением количества А2-рецепторов (А2Вмакс) и возрастанием ОФВ1, между уменьшением количества А1-рецепторов (А1Вмакс) и возрастанием ОФВ1 и между снижением отношения А1Вмакс/А2Вмакс и возрастанием ОФВ1.

По окончании курса лечения препаратом теофиллина на основании данных клинических, функциональных и лабораторных исследований была проведена оценка эффективности терапии. В результате все дети, получавшие теофиллин, были разделены на две группы.

I группу составил и больные (20 детей), у которых отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) было изначально высоким (более 0,31). У данных пациентов теофиллин показал очень хорошую эффективность. Под этим подразумевалось исчезновение клинических симптомов бронхиальной обструкции, улучшение ФВД, прирост показателя ОФВ1 не менее 10%, статистически значимое снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс на лимфоцитах периферической крови.

Во II группу вошли больные (14 детей), у которых исходное отношение А1Вмакс/А2Вмакс было низким (Mенее 0,31). У них получен удовлетворительный эффект терапии теофиллином, а именно: сохранялись остаточные явления бронхиальной обструкции. Несмотря на увеличение показателей ФВД, прирост ОФВ1 составлял менее 10%, отношение А1Вмакс/А2Вмакс рецепторов лимфоцитов периферической крови существенно не менялось.

По этим данным [8, 9, 12], предпочтительным является назначение препарата теофиллина детям с высоким отношением А1/А2, т. е. тем пациентам, у которых нарушение аденозиновой рецепции является основным патогенетическим звеном бронхообструкции. У детей с отношением А1/А2 ниже 0,31 эффективность терапии теофиллином значительно меньше. Таким образом определение отношения А1/А2 позволяет до начала терапии с высокой вероятностью прогнозировать результат лечения теофиллином и осуществлять рациональный выбор варианта фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.

В заключение следует отметить, что полученные в последнее время новые данные о механизме действия теофиллина весьма актуальны и имеют большое практическое значение для разработки дифференцированных подходов к назначению его препаратов и совершенствования терапевтической тактики.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Аэрофиллин

Эуфиллин

Теотард

Теопэк

Аминофиллин

Неофиллин

Аналоги Теофиллина представлены следующими лекарственными средствами:

• Эуфиллин;
• Теофедрин-Н;
• Дипрофиллин;
• Теобромин;
• Нео-Теофедрин.

Отзывы

Информацию о данном веществе можно рассматривать с двух сторон. Поэтому для начала нужно уяснить, как появился теофиллин, что это такое и каким действие на человеческий организм он обладает. Изначально теофиллин был обнаружен в чайных листьях и по своему химическому строению близок к кофеину, хотя, в отличие от него, проявляет другие эффекты. Благотворное влияние чая на болезни легких, сердечно-сосудистой системы и прочие болезненные состояния известно давно, и хотя количество теофиллина в чае достаточно мало, он безусловно является одним из компонентов положительного воздействия это напитка на организм человека.

Намного позже появился синтезированный теофиллин, то есть химический препарат, применяемый в медицине. Отзывы врачей о данном лекарственном препарате, хоть и не отличные, но зачастую носят положительный оттенок, с упоминанием некоторых побочных эффектов. Все дело в том, что целесообразность назначения Теофиллина может оценить исключительно врач, обладающий не только знаниями, но и достаточным опытом. Например, рассматриваемые нами, пролонгированные таблетки не подходят для снятия приступов, тогда как при продолжительной терапии могут показать прекрасный результат лечения. Также следует учитывать анамнез пациента, сопутствующие заболевания, индивидуальную чувствительность, прием других лекарств и многое другое, что невозможно сделать человеку без соответствующей подготовки. В связи с этим, назначением терапии должен заниматься врач и тогда препарат Теофиллин покажет все свои положительные стороны.

Фармакологические свойства препарата Теофиллин

бронхолитическое средство группы метилксантинов. Теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, миокард и скелетные мышцы, вызывает расслабление гладких мышц, а также оказывает умеренное диуретическое действие. Бронхорасширяющее действие, связанное с влиянием на гладкие мышцы бронхов, максимально выражено при исходной бронхоконстрикции. Механизм действия теофиллина основывается на его способности ингибировать фермент фосфодиэстеразу и повышать концентрацию циклического 3′,5′-АМФ в тканях. цАМФ оказывает влияние на β-рецепторы гладких мышц бронхов. Бронхорасширяющее действие теофиллина в конечном счете аналогично действию симпатомиметиков. Теофиллин стимулирует выделение адреналина надпочечниками и может оказывать непосредственное воздействие на адениновые рецепторы в некоторых тканях. Подобно β-симпатомиметическим препаратам, тормозит выделение медиаторов анафилаксии из сенсибилизированных клеток. Теофиллин стимулирует дыхательный центр. Вызывает увеличение ударного объема крови и работы левого желудочка сердца без существенного изменения ЧСС. ОПСС снижается по мере расширения сосудов (в том числе коронарных). Церебральное кровообращение может уменьшаться, в то время как кровоток в периферических тканях возрастает. Теофиллин, влияя на транспорт Ca2+ в скелетных мышцах, способствует их сокращению. Диуретический эффект теофиллина более выражен, чем у других алкалоидов пуринового ряда, однако непродолжителен. Мочегонное действие обусловлено улучшением почечной циркуляции, мобилизацией натрия хлорида из тканей и торможением клубочковой реабсорбции. Теофиллин вызывает незначительную стимуляцию желудочной секреции. Теофиллин применяют в базисной терапии БА. Кроме бронхолитического действия, теофиллин повышает мукоцилиарный клиренс, снижает давление в легочных сосудах, тормозит выделение медиаторов анафилактических реакций. Потенцирует эффект β2- адреномиметиков.