Стратегия диагностики и тактика ведения лекарственных гепатитов

Лекарственный гепатит

— это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь , обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза ), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Классификация лекарственных поражений печени

Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, антигипертензивных средств, противогрибковых, антиандрогенных препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратовникотиновой кислоты. В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида, фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов. В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита.

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Возникает при применении сульфаниламидов, нестероидных противовоспалительных средств , антитиреоидных препаратов ; препаратов хинина, противосудорожных средств. Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата. У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз. В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены, андрогенных и анаболических стероидов. Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Возникает при применении хлорпромазина, сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов, пероральных сахароснижающих препаратов — производных сульфанилмочевины. У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Внутрипротоковый холестаз.

Возникает при применении беноксипрофена. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов. Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения — результат нарушения физико-химических свойств желчи.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию. У пациентов возникает стойкий холестаз.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов ( эстрогены , андрогены,гестагены ) и их антагонистов. Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома.

Как мне поставили диагноз

Участковый терапевт сразу вызвала неотложку, которая доставила меня в городскую инфекционную больницу, в палату к таким же «фруктам». Затем — анализ крови и диагноз: вирусный гепатит С.

Не скажу, что новость о гепатите повергла меня в шок. Уж так совпало: безбашенная юность в лихие девяностые. Не получилось пропустить мимо себя героиновую волну — вляпался по полной. На тот момент «стажа» у меня было уже больше двух лет. И хоть деньги на новый шприц все еще находились, использование общей посуды для приготовления зелья к употреблению эпизодически имело место. Тогда не верилось, что это настолько опасно. До сих пор не представляю, в какой именно момент подхватил вирус. Но то, что через наркоту, — тут без вариантов.

Этиология лекарственных поражений

Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

• Характеристики препарата.
• Физико-химические свойства.
• Лекарственная форма.
• Доза.
• Путь введения.
• Состояние пациента.
• Генетическая предрасположенность.
• Характер фармакокинетики.
• Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).
• Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).
• Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).
• Другие факторы.
• Беременность.
• Идиосинкразия.
• Прием алкоголя.
• Экологические факторы.

Симптомы гепатита

На ранних стадиях гепатит может протекать совершенно незаметно без специфичных признаков. Интенсивность симптомов зависит, как правило, от причины возникновения гепатита, от активности патологического процесса и его длительности.

Как правило, основные симптомы гепатита – это:

• Снижение аппетита;
• Рвота, тошнота, тяжесть в животе;
• Желтый цвет склер и кожи;
• Недомогание и слабость;
• Боли в суставах и мышцах;
• Лихорадка.

Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов

Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

• Антидепрессанты .
• Седативные средства .
• Противоязвенные средства.
• Гормоны .
• Антибиотики .
• Противотуберкулезные препараты .
• Цитостатики .
• Препараты, вызывающие идиосинкразию.

Идиосинкразия

— это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

• Нестероидные противовоспалительные препараты.
• Противодиабетические средства.
• Диуретики.
• Тиреостатические препараты.
• Антипаразитарные средства.

Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

• Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).
• изониазид (изониазид табл ).
• метилдопа.
• парацетамол ( Эффералган ,Панадол , Парацетамол табл. ) .
• диклофенак ( Вольтарен , Ортофен , Диклофенак табл. ).
• Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).
• хлорпромазин ( Аминазин).
• эритромицин ( Эритромицина табл ).
• Анаболические стероиды.
• Тиабендазол.
• имипрамин (Мелипрамин).
• амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).
• Препараты со смешанным механизмом действия на печень.
• Сульфонамиды.
• Нитрофурантоины.

Лечение

Прежде всего, необходимо отменить препарат-причину лекарственного гепатита. Если человек не может жить без этого лекарства, нужно подобрать более безопасную альтернативу с аналогичным действием.

Причины и симптомы лекарственного гепатита

Но бывает, что других вариантов лечения нет. Тогда врачу приходится оценивать соотношение риск-польза. Если польза от препарата превышает вред, пациент должен продолжить терапию. В этом случае для защиты клеток печени рекомендуется принимать урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). Она снижает токсическую нагрузку на орган и, соответственно, степень повреждения тканей.

Если лекарственный гепатит вызван воздействием парацетамола, назначают специфический антидот — N-ацетил L-цистеин.

Пациенту также следует отказаться от алкоголя, сигарет, ограничить количество «быстрых» углеводов и «плохих» жиров. Это поможет снизить ежедневную нагрузку на печень и даст органу возможность восстановиться.

Легкие и среднетяжелые формы лекарственного гепатита лечат амбулаторно, тяжелые (при развитии печеночной энцефалопатии) требуют госпитализации.

Методы диагностики

• Сбор анамнеза
• Физикальное исследование
• Лабораторные исследования
• Инструментальные методы диагностики
• Алгоритм диагностики
• Диагностика лекарственных поражений печени основана на данных анамнеза, а именно:
• Информации о препарате, который принимал пациент.
• Дозе препарата.
• Длительности приема препарата.
• Информации о приеме того же препарата ранее и реакциях на него.

Кроме того, важно установить временную связь между выявлеными клинико-лабораторными данными и приемом лекарственного препарата.

Необходимо оценить динамику выявленных клинико-лабораторных данных после отмены препарата, а также изучить состояние больного после повторного (случайного) приема того же препарата.

Для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики важно провести морфологическое исследование печеночного биоптата.

Кроме того, проводится дополнительное обследование пациента для исключения других заболеваний печени.

— Нормальными таблетками?

Тут я и узнал, что уже три года назад американская компания Gilead зарегистрировала первую таблетированную форму препарата, который воздействует непосредственно на РНК вируса гепатита С и не дает ему копироваться. Называется этот препарат софосбувир. Комбинации этого препарата с более поздними новинками из линейки ПППД — противовирусных препаратов прямого действия — на сегодняшний день являются наиболее эффективными средствами лечения гепатита С. Процент излечения — на уровне 95–97%, практически без побочек, и в таблетированной форме!

Это была прекрасная новость. Плохо то, что курс лечения оригинальным препаратом стоил где-то на уровне цены пятикомнатной квартиры с евроремонтом. Но нам повезло. Gilead выдала лицензии 11 индийским компаниям на выпуск дженериков для нужд беднейших стран. Поэтому была возможность приобрести аналог оригинальных препаратов за вполне приемлемые деньги. Проблема состояла в том, что официально дженерики в Россию не поставлялись, так как наша страна беднейшей не считалась. Нужно было связываться напрямую с авторизованными торговыми компаниями в Индии и делать заказ в частном порядке.

Как я покупал индийские таблетки

Сейчас ловлю себя на мысли, что мне в этой истории повезло несколько раз. Повезло встретить грамотного врача-гепатолога и повезло с выбором сайта поставщика. После обращения через форму обратной связи со мной списалась персональный менеджер. Она сопровождала меня оперативно и компетентно до самого конца сделки. Вообще, организация продаж на нашей, российской стороне приятно удивила.

Первым делом в ответ на мою заявку меня ознакомили со всем доступным ассортиментом лекарств с нужным мне действующим веществом. Так как я уже изначально определился с врачом насчет препарата, то не стал ничего менять и подтвердил свой заказ на три баночки «Ледихепа». В ответ мне прислали платежные реквизиты и инвойс — так в международной коммерции называется счет на оплату.

Посредник предлагал пять разных дженериков Harvoni, которые немного различались по цене

Так выглядели присланные мне реквизиты на оплату заказа

Инвойс по моему заказу, общая стоимость которого составила 740 $

С инвойсом я отправился я отправился в свой банк и оформил валютный перевод. Затем я отправил скан уведомления о платеже менеджеру

Мой препарат нового поколения. Источник: LediHep

Подтверждения о зачислении средств пришлось ждать целых 12 дней. Зато на следующий день после подтверждения посылку сразу отправили. Я получил код отслеживания и провел в ожидании еще 12 дней. Всего с момента заявки на сайте до момента получения отправления в пункте выдачи EMC прошло 27 дней.

Я выдохнул, решил подождать шесть дней до начала ноября, чтобы потом проще считать недели, и с первого числа начать пить таблетки.