Врожденная гиперплазия коры надпочечников: новые подходы к диагностике, ведению женщин вне и во время беременности

Врожденная дисфункция коры надпочечников —

это целая группа наследственных заболеваний, возникающих в результате наличия дефекта транспортных белковых соединений, которые участвуют в процессе продукции гормона кортизола в коре надпочечников. Гормоны, выделяемые надпочечниками, участвуют в регуляции роста и развития организма. Иначе эту патологию именуют как адреногенитальный синдром или гиперплазия коры надпочечников. Заболевания данной группы связаны общностью механизма развития, связанной со снижением синтеза кортизола, которое приводит к увеличению секреции адренокортикотропного гормона, в результате чего развивается утолщение коры надпочечников.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

— наследственная патология, и встречаемость заболевания у мальчиков и у девочек одинаковая. Различают шесть клинических вариантов врожденной дисфункции коры надпочечников, большинство из которых не совместимы с жизнью, что объясняет высокий уровень смертности новорожденных с данной патологией.

Согласно данным медицинской статистики, подавляющее большинство случаев (около 90%) врожденной гиперплазии коры надпочечников обусловлено дефектом белка 21-гидроксилазы. Распространенность данной формы заболевания коррелирует с национальной принадлежностью. К примеру, у представителей белой расы заболевание встречается у одного младенца на 14000 новорожденных, а у эскимосов — 1 случай на 280 новорожденных.

На сегодняшний день проблема диагностики данной патологии в большинстве развитых стран мира решается с помощью проведения неонатального скрининга на дефицит белка 21-гидроксилазы, который основан на определении уровня 17-гидроксипрогестерона в крови, взятой из пятки новорожденного. Данное исследование проводится с целью максимально раннего выявления врожденной дисфункции коры надпочечников, что позволяет приступить к началу заместительной гормональной терапии до возникновения симптомов надпочечниковой недостаточности.

К факторам, повышающим риск развития врожденной дисфункции коры надпочечников, относится наличие данной патологии у одного из родителей, либо если родители являются носителями гена, обусловливающего дефект транспортных белков, необходимых для синтеза кортизола корой надпочечников. Если подобный ген есть у обоих родителей, в четверти случаев есть риск проявления патологии у ребенка.

Механизм развития врожденной дисфункции коры надпочечников

Результатом генетического нарушения транспортных белков является снижение продукции в коре надпочечников кортизола и альдостерона, приводящее к надпочечниковой недостаточности, что в свою очередь становится причиной увеличения продукции гипофизом адренокортикотропного гормона, регулирующего работу надпочечников. Гиперсекреция адренокортикотропного гормона способствует развитию гиперплазии надпочечников и усилению выработки мужских половых гормонов — андрогенов. Увеличение концентрации андрогенов приводит к гиперандрогении, проявляющейся клинически в изменении половых органов и избыточном росте волосяного покрова на лице и теле.

Симптомы врожденной дисфункции надпочечников

Клиническая картина врожденной дисфункции коры надпочечников, вызванной дефектом фермента 21-гидроксилазы зависит от степени его выраженности и проявляется тремя формами:

— сольтеряющая форма;

— простая вирильная форма;

— неклассическая форма.

Сольтеряющая форма врожденной дисфункции коры

надпочечников является наиболее часто встречаемой (встречается в трех случаях из четырех), и развивается в результате полной блокады белка 21-гидроксилазы, что влечет за собой нарушение продукции глюкокортикоидов и минералокортикоидов, в том числе кортизола и альдостерона. Начавшись ещё в период внутриутробного развития, врожденная дисфункция коры надпочечников проявляется практически сразу после рождения симптомами надпочечниковой недостаточности и избытка андрогенов.

Новорожденные девочки страдают при этом женским гермафродитизмом, который проявляется формированием их половых органов по мужскому типу, а именно, увеличением клитора, сходством его с половым членом и сращением половых губ наподобие мошонки. Внутренние половые органы при этом не изменяют своей анатомической формы. Однако, из-за избытка андрогенов, при отсутствии лечебных мероприятий, у девочек не наступят менструации.

У новорожденных мальчиков врожденная дисфункция коры надпочечников проявляется в виде увеличения размера полового члена и усиленной пигментации мошонки, в результате которой цвет её темнеет. Если не проводить своевременную коррекцию гиперандрогении, заболевание склонно к стремительному прогрессированию, что приводит к быстрому закрытию ростовых зон костей, в результате чего дети остаются низкорослыми. Кроме того у мальчиков в возрасте 2-3 лет наблюдается раннее огрубление голоса, чрезмерное развитие мускулатуры и рост волос в паховой зоне.

Сниженная концентрация кортизола и альдостерона при врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к надпочечниковой недостаточности, которая клинически проявляется в виде вялого сосания, рвоты, обезвоживания, снижения активности и потемнением кожных покровов.

Простая вирильная форма врожденной дисфункции коры надпочечников

развивается при частичном сохранении ферментативной активности 21-гидроксилазы, поэтому симптомы надпочечниковой недостаточности не наблюдаются, а трансформация половых органов сходна с таковой при сольтеряющей форме.

Постпубертатная форма врожденной дисфункции коры надпочечников

развивается при незначительном дефекте фермента 21-гидроксилазы, что приводит к умеренному снижению уровня кортизола и альдостерона и незначительному повышению концентрации адренокортикотропного гормона. Именно этим и обусловлен тот факт, что у младенцев не наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности и нарушения строения наружных половых органов. Заболевание может быть обнаружено при обращении пациенток с проблемой бесплодия или менструальной дисфункцией, а также с избыточным оволосением по мужскому типу. В некоторых случаях генетический дефект фермента настолько незначителен, что на протяжении жизни может клинически никак не проявляться.

Этиология

В соответствии с тем дефект гена какого фермента привел к развитию заболевания, выделяют несколько форм заболевания, из которых наиболее распространенной является недостаточность 21-гидроксилазы (95% случаев). Причиной ее являются мутации в гене CYP21A2, обусловленные чаще всего рекомбинацией между функционально активным геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, расположенными близко друг к другу на коротком плече 6-й хромосомы. Псевдоген, несущий множественные мутации, является неактивным, то есть не кодирует белок.

Так, выделяют три группы мутаций, приводящих к развитию ВГН. Мутации первой группы связаны с конверсией генов, переносом гибельных мутаций псевдогена на активный ген, и встречаются в 70% случаев. Мутации второй группы, составляющие около 30%, связаны с образованием химерных генов из активного гена и псевдогена вследствие крупных делеций. Мутации третьей группы встречаются редко и связаны со спонтанными мутациями в активном гене.

При классической форме обе аллели гена CYP21A2 несут тяжелые мутации: крупные делеции, нонсенс-мутации или химерные гены. Чаще всего встречаются мутации In2G, Q318X, I172N и некоторые другие. Пациенты с НФ ВГН являются гетерозиготами или, чаще всего, компаунд-гетерозиготами, то есть имеют разные мутантные аллели. В 1/2 — 2/3 случаев наблюдается сочетание «тяжелой» мутации на одной аллели гена и точечной мутации на другой аллели, при этом клиническая картина определятся более «легкой» мутацией. Самыми распространенными мутациями, ассоциированными с развитием НФ ВГН, являются V281L, P30L, P453S.

Диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников

Наряду с анализом анамнестических данных, позволяющих выявить наличие подобной патологии в семейном анамнезе, объективным осмотром, основным критерием для постановки диагноза являются данные лабораторных исследований. Определение уровня 17-гидроксипрогестерона (предшественник кортизола) и уровня андрогенов является одним из основных диагностических критериев врожденной дисфункции коры надпочечников, вызванной дефектом фермента 21-гидроксилазы.

Дефицит гормона надпочечника — альдостерона — может быть выявлен путем измерения уровня активности ренина в плазме крови, повышение которого характерно для сольтеряющей формы патологии. Дополнительно исследуют уровень адренокортикотропного гормона в крови, высокие показатели которого в совокупности с другими данными лабораторного исследования будут подтверждать наличие врожденной дисфункции коры надпочечников. Современные методы диагностики предполагают также проведение генетического анализа для выявления гена, повреждающего транспортные ферменты.

Неонатальный скрининг, проводимый на 4-5 сутки после рождения ребенка и предполагающий исследование 17-гидроксипрогестерона в пяточной крови младенца, позволяет выявить врожденную дисфункцию коры надпочечников в самые ранние сроки.

Влияние гетерозиготных мутаций в гене CYP21A2 на развитие ВГН

Важной проблемой в исследовании ВГН является вопрос о том, какое влияние на пациентов оказывает носительство мутаций в гене CYP21A2, поскольку частота встречаемости гетерозигот составляет от 1:60 до 1:10 среди различных этнических групп, среди евреев Ашкенази достигает 1:3.

Часть исследователей сообщают о том, что пациенты-гетерозиготы по мутациям в гене CYP21A2 имеют повышенный риск развития гирсутизма, преждевременного пубархе, тяжелого акне.

По данным Vassos Neocleous et al., у женщин-носителей мутаций в гене CYP21A2 наблюдаются клинические признаки гиперандрогенемии, лабораторно отмечается повышенный уровень 17-гидрокиспрогестерона и пониженная концентрация 11-дезоксикортикостерона и альдостерона в крови по сравнению с нормой. По результатам других исследований, у девушек с преждевременным пубархе часто наблюдаются одиночные мутации в гене CYP21A2.

В исследовании Admoni et al. все носители были разделены на 2 группы: гетерозиготные члены семьи больных классической формой и симптоматические носители, у которых отмечались клинические проявления избытка андрогенов, а также была обнаружена мутация в одной из аллелей. Уровень 17-гидроксипрогестерона у всех гетерозигот был выше, чем у людей с нормальным генотипом. Отмечалось, что чаще всего у гетерозигот встречается мутация V281L. У носителей данной мутации уровень 17-гидроксипрогестерона оказался выше, чем у носителей других единичных мутаций. Кроме того, среди симптоматических гетерозигот данная мутация встречалась гораздо чаще (58%), чем среди членов семьи (22%). Механизм формирования гиперандрогенемии, связанной с мутацией V281L, при наличии одной нормальной аллели до конца не исследован, однако Admoni et al. выдвинули гипотезу о том, что в данном случае причиной является доминант-негативный эффект, в результате которого мутантный фермент конкурирует с нормальным, резко снижая его активность. Другие исследования подтверждают эту гипотезу. Так, отмечалось, что у пациентов с V281L имеется повышенный риск развития гирсутизма, тогда как среди гетерозигот с другими мутациями он был равен популяционному. Следовательно, можно заключить, что в клинике особое внимание следует уделить носителям V281L, поскольку риск развития осложнений гиперандрогенемии у этих пациентов выше, чем у гетерозигот с более тяжелыми мутациями. Это, вероятно, связано с тем, что при поражении одной аллели гена тяжелой мутацией синтезируемый с нее фермент полностью лишен активности, что делает доминант-негативный эффект невозможным. Для своевременного назначения терапии важно наблюдать симптоматических гетерозиготных пациентов до и после пубертата, поскольку существует риск развития дополнительных клинических проявлений.

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников

Исходя из причины развития патологии и отсутствия возможности влияния на неё, лечебные мероприятия складываются из проведения больному заместительной гормональной терапии на протяжении всей его жизни, предполагающей возмещение недостатка кортизола и подавления продукции андрогенов в коре надпочечников. Дозировка глюкокортикоидов подбирается индивидуально, исходя из возраста и общей площади тела больного (средняя суточная поддерживающая доза равна 10-15 мг/кв.м. поверхности тела). Преднизолон и дексаметазон, обладающие пролонгированным действием, более благоприятны для применения взрослым больным, так как вызывают нежелательный для детского организма эффект задержки роста. Для детей оптимальным считают использование естественного глюкокортикоида — гидрокортизона в таблетках «Кортеф».

Если активность ренина в плазме крови повышена, что свидетельствует о сниженном уровне альдостерона, требуется назначение минералокортикоидов. Наиболее распространено использование флудрокортизона, доза которого должна подбираться с учетом данных лабораторного исследования активности ренина, и составляет примерно 0,05-0,15 мг/сутки. Изредка требуется введение солевых растворов (хлорида натрия), если происходит насыщение минералокортикоидами.

Такие формы врожденной дисфункции коры надпочечников, которые протекают с выраженным нарушением продукции андрогенов, требуют, начиная с подросткового возраста, назначения заместительной гормональной терапии половыми стероидами с учетом выбранного пола. Если диагностика заболевания проведена с опозданием и половые органы у женщины развиты по мужскому типу, прибегают к хирургическому вмешательству, подразумевающему пластику наружных половых органов.

С избыточным оволосением приходится бороться с помощью различных методов эпиляции. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников требует лечения только в случае наличия гирсутизма или угревой сыпи, а также при нарушении фертильности. В этом случае женщинам показаны оральные контрацептивы — Диане, Жанин и пр.

Прогноз заболевания напрямую связан с тем, насколько своевременно установлен диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников и верно ли выбрана схема проводимой коррекции.

Консультации пациентов с заболеваниями надпочечников проводят:

Консультации проводятся в амбулаторных филиалах центра:
— Петроградский филиал

(Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 31, 200 метров от станции метро «Горьковская», телефон для записи, с 7.30 до 20.00, ежедневно);

— Приморский филиал

(Санкт-Петербург, ул. Савушкина, д. 124, корп. 1, 250 метров направо от станции метро «Беговая», телефон для записи с 7.00 до 21.00 в будни и с 7.00 до 19.00 в выходные).

Для консультации просим привозить все имеющиеся у Вас результаты обследований.

Источники

• Fruzzetti F. и др.: Влияние яичников на секрецию андрогенов надпочечниками при синдроме поликистозных яичников. Фертильность и бесплодие;
• Rittmaster RS: Клиническая значимость метаболизма тестостерона и дигидротестотерона у женщин, Am. J. Med.;
• Аззиз Р.: Синдром гиперандрогенно-инсулинорезистентного черного акантоза: терапевтический резонанс. Фертильность и бесплодие;
• Ибанез Л. и др.: Локализация источника избытка андрогенов у девочек-подростков. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Barnes RB и др.: Гиперандрогения яичников в результате врожденных нарушений вирилизации надпочечников: данные о перинатальной маскулинизации нейроэндокринной функции у женщин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Буялос Р.П. и др.: Взаимосвязь между кровообращением, ожирением и гиперинсулинемией на сывороточный белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, при синдроме поликистических яичников. Am. J. Obstet. Гинекол;
• Кац Э. и др.: Влияние системной гиперандрогении на реакцию надпочечников на гормон адренокортикотропин. Фертильность и бесплодие;
• Morris RS и др.: Проренин повышен при синдроме поликистозных яичников и может отражать гиперандрогенизм, фертильность и бесплодие;
• Вареник-Шиманкевич А. Синдромы андрогенизации у женщин. Клиническая перинатология и гинекология;
• Янн Р. и др.: Ультразвуковая оценка гипертрофии стромы яичника при гиперандрогении и нарушениях овуляции: визуальный анализ по сравнению с компьютеризированной куантификацией, Фертильность и стерильность.

ОНЛАЙН-ЗАПИСЬ в клинику ДИАНА
Вы можете записаться по бесплатному номеру телефона 8-800-707-15-60 или заполнить контактную форму. В этом случае мы свяжемся с вами сами.

ВНИМАНИЮ ПАЦИЕНТОВ!

В настоящее время в Северо-Западном центре эндокринологии проводится бесплатное оперативное лечение пациентов с новообразованиями надпочечников

. Лечение проводится в рамках программы ОМС (обязательного медицинского страхования) или программы СМП (специализированная медицинская помощь).

Для оформления бесплатной госпитализации иногородним пациентам

необходимо отправить копии документов (паспорт: страница с фото и основными данными, страница с пропиской; полис обязательного медицинского страхования, СНИЛС, результаты имеющихся обследований — подробный перечень представлен ниже) на адрес

Вопросы по госпитализации можно задать ответственному администратору Клешниной Валентине Петровне по телефону +7 900 6291427 (в будни, с 9 до 17 часов).

Пакет необходимых обследований

должен в себя включать следующий перечень (в случае отсутствия результатов перечисленных исследований их требуется выполнить в любом случае):

• КТ или МРТ брюшной полости, если имеется только заключение УЗИ, то необходимо выполнение КТ брюшной полости без контрастирования с указанием нативной плотности новообразования надпочечника (данный пункт, при необходимости, распечатать и показать врачу КТ перед исследованием).

Должны быть определены следующие лабораторные показатели:

• Альдостерон, ренин, калий крови, в случае приема мочегонных препаратов требуется их предварительная отмена на три недели (анализы сдаются утром с 8 до 9 утра, перед сдачей анализов сидеть 15 мин.), после сдачи этих анализов крови возобновление приема своих прежних препаратов;
• Анализ суточной мочи или крови на общие метанефрины;
• Выполнение пробы с 1 мг Дексаметазона (вечером, в 23 часа прием 2 таб. Дексаметазона, утром следующего дня — с 8 до 9 утра определение уровня кортизола в крови), анализ сдается отдельно от других, в последнюю очередь.

Также необходимо указать сведения

о нормальном уровне артериального давления у пациента (рабочее артериальное давление), при повышении давления — указать максимальные цифры артериального давления, как давно происходит повышение и как часто возникают подъёмы артериального давления.

Для проведения перечисленных обследований нет необходимости ложиться в стационар, их можно выполнить по месту жительства или в ближайшей лаборатории.

Пациентам из Санкт-Петербурга

желательно до поступления в клинику обратиться для очной консультации (запись по телефону (812) 565-11-12, Приморский филиал центра, адрес: ул. Савушкина, д. 124, к.1, запись по телефону (812) 498-1030, Петроградский филиал центра, адрес: Кронверкский пр., д.31).