Болезнь Гоше: орфанное заболевание в практике педиатра

1. Особенности заболевания и риск передачи потомству
2. Симптомы болезни Гоше
3. Первый тип
4. Второй тип
5. Третий тип
6. Осложнения сфинголипидоза
7. Диагностика
8. Общеклинический и биохимический анализ крови
9. Ферментный анализ клеток
10. Исследование костной ткани и костного мозга
11. Диагностика внутренних органов
12. Генетический анализ
13. Лечение болезни Гоше
14. Продолжительность жизни при болезни Гоше

Болезнь Гоше иначе называют сфинголипидозом или глюкозилцерамидным липидозом. Это заболевание носит наследственный характер и вызвано генетической патологией. Как отдельное заболевание болезнь Гоше была открыта в 1882 году французским врачом Филиппом Гоше. Ему довелось лечить пациентку, у которой были выявлены специфические изменения в тканях селезенки. Спасти женщину не удалось в связи с заражением крови.
Через несколько десятилетий господин Гоше столкнулся с аналогичным клиническим случаем. Специалисту удалось определить, что в тканях селезенки накапливается глюкоцереброзид и этот процесс сопровождается недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы. На основании результатов обследования специалист предположил, что данные изменения связаны с генетической патологией.

Как явление болезнь Гоше встречается достаточно редко. Из 70 тысяч испытуемых мутационный ген был обнаружен лишь у одного человека. При этом замечено, что у некоторых народов распространенность такого заболевания в несколько десятков раз выше. Это обусловлено историко-культурными традициями, которые допускают браки между людьми, состоящими в родстве.

Особенности заболевания и риск передачи потомству

Болезнь Гоше относится к разряду наследственных ферментопатологий. Из-за недостаточной выработки лизосомальных ферментов нарушается жировой обмен. Лизосомы представляют собой клеточные органеллы – компоненты клеток, которые содержат несколько десятков гидролитических ферментов. Они необходимы для расщепления белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот. Из-за неправильной работы лизосом возникают так называемые болезни накопления, при которых в клетках накапливаются липиды, мукополисахариды, гликопротеины. Наследственных болезней накопления на сегодняшний день известно более пятидесяти.

При болезни Гоше из – за недостаточности фермента бета-глюкозидазы нарушается расщепление гликосфинголипидов – соединения липидов и углеводов. В норме фермент отщепляет глюкозу от глюкоцереброзида. Если этого не происходит, макромолекулы накапливаются в клеточных структурах, образуя так называемые клетки Гоше. Их иначе называют пенистыми клетками из-за характерной формы. При нарушении обмена жиров начинаются расстройства в работе различных органов и систем. Сильнее всего страдают печень, селезенка, костный мозг, опорно-двигательный аппарат.

Болезнь наследуется аутосомно – рецессивным способом. Если у обоих родителей присутствует дефектный ген, риск рождения ребенка с ферментной патологией составляет 25%. Вероятность того, что новорожденный будет носителем поврежденного гена, достигает 50%, если мутация есть только у одного родителя или у обоих. Парам, чьи близкие родственники больны болезнью Гоше, показано медико-генетическое консультирование. В первом триместре беременности проводят анализ амниотической жидкости, чтобы определить уровень активности фермента у плода. При обнаружении патологии женщине предлагается прервать беременность.

Причины

Заболевание вызывается изменениями (мутациями) в гене GBA.

Все три формы болезни Гоше наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов, один из которых получен от отца, а другой — от матери.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует ненормальный ген от каждого родителя. Если человек получает от каждого родителя один нормальный ген и один ненормальный ген заболевания, человек будет носителем расстройства, но обычно бессимптомным. Риск того, что двое родителей-носителей оба передадут аномальный ген и, следовательно, заразят ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск родить ребенка, который будет являться носителем, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Симптомы болезни Гоше

Симптомы заболевания определяются типом болезни Гоше. Существует три разновидности патологии. Общими для всех типов являются увеличение в размерах печени и селезенки, что мешает их нормальной работе, нарушения в системе кроветворения. В остальном симптоматика и возраст проявления патологии зависят от вида заболевания.

Первый тип

Эта разновидность является самой распространенной. Сразу после рождения у ребенка начинается постепенное увеличение печени и селезнки, однако клинические проявления патологии наступают позже. У некоторых пациентов болезнь проявляется только к 30 – 40 годам.

Нарушения со стороны системы кроветворения проявляются анемией, снижением уровня тромбоцитов, кровоточивостью. Пациенты жалуются на боли в костях и суставах. У детей могут наблюдаться деформационные изменения, из – за которых нарушается работа опорно-двигательного аппарата. Также болезнь негативно влияет на рост ребенка: обычно ребенок с заболеванием Гоше вырастает ниже среднего роста. Из-за негативного влияния заболевания на костную ткань пациенты с болезнью Гоше подвержены остеопорозу, переломам.

У взрослых пациентов заболевание может проявляться повышенной пигментацией кожи. На лице и ногах появляются желтые и коричневые пятна, в области вокруг глаз могут возникать покраснения.

Второй тип

Он встречается редко и характеризуется проявлением в раннем детском возрасте. Как правило, это происходит в первые полтора года жизни.

Как и при первом типе, ферментная патология проявляется увеличением печени и селезенки. У новорожденного нарушены глотательные рефлексы, могут появиться проблемы с дыханием. Клетки Гоше формируются в ЦНС, что проявляется неврологическими расстройствами.

Ребенок заметно отстает в физическом и психическом развитии. До года у него снижен тонус мышц, а затем возникает гипертонус. Он сильнее всего проявляется в области шеи и конечностей, ограничивает подвижность, вызывает боли. Гипертонус приводит к спазмам, параличу. Из неврологических проявлений можно отметить судороги. У многих пациентов развивается косоглазие. Дети с болезнью Гоше второго типа подвержены пневмонии, которая протекает в тяжелой форме.

Особенностью патологии является то, что она плохо поддается лечению и приводит к тяжелой инвалидности с детства, ранней гибели пациента.

Третий тип

Первые симптомы болезни проявляются в 2 – 3 года. При обследовании обнаруживают увеличение печени и селезенки. В детском или подростковом возрасте начинается поражение ЦНС, что вызывает характерные изменения. У ребенка возникают спазмы мышц и судороги, развивается косоглазие, появляется гипертонус мышц, могут наблюдаться проблемы с глотанием и дыханием.

Постепенно снижаются познавательные функции, ребенок теряет способность говорить, писать. Болезнь проявляется эмоциональной неустойчивостью, вплоть до психозов. Подростки отстают в половом развитии.

Особенность болезни Гоше третьего типа заключается в быстром прогрессировании и ухудшении состояния пациента.

Классификация и типы болезни

Характер течения заболевания бывает различной тяжести. Осложнения возникают в детском и во взрослом возрасте. Различают три типа болезни:

1. Первый ненейронопатический тип. Социология показывает, что он часто встречается у ашкеназских евреев. Такая закономерность получила название – реакция Гоше. Клиническая картина характеризуется умеренным, иногда бессимптомным течением заболевания. Психология поведения не изменяется, головной и спинной мозг не повреждается. Симптомы проявляются чаще после тридцати лет. Известны случаи диагностики в детском возрасте. Своевременное лечение дает благоприятный прогноз.
2. Второй тип представляет нейронопатическую инфантильную форму, встречается редко. Симптомы проявляются в младенческом возрасте уже к полугоду. Происходит прогрессирующее поражение мозга ребенка. Смерть может наступить внезапно от удушья. Все дети погибают до достижения двух лет.
3. Третий тип (нейронопатическая ювенильная форма). Симптоматика наблюдается с 10 лет. Усиление признаков имеет постепенный характер. Гепатоспленомегалия – увеличение печени и селезенки –протекает безболезненно и не нарушает функции печени. Возможно нарушение психологии поведения, наступление неврологических осложнений, портальная гипертензия, венозное кровотечение и смерть. Поражение костной ткани клетками Гоше может привести к ограничению подвижности и инвалидности.

Осложнения сфинголипидоза

Без лечения пациенты могут погибнуть из-за серьезных нарушений в работе печени и селезенки, в которых в первую очередь накапливаются клетки Гоше. Наиболее опасными для жизни являются второй и третий тип заболевания, при которых поражается ЦНС. У пациентов происходят изменения в структуре спинного и головного мозга. Спазм гортани и нарушения дыхательной функции могут привести к острой кислородной недостаточности и смерти от удушья. Из-за снижения уровня тромбоцитов возрастает риск кровотечения, которое из-за большого масштаба опасно для жизни. При первом типе сфинголипидоза в первую очередь страдает опорно-двигательная система. У пациента разрушается костная ткань, теряется ее плотность. В случае травмы это приводит к серьезным переломам. Также могут наблюдаться инфекционные поражения костей.

Из-за спазмов и паралича пациент испытывает сложности и самостоятельным передвижением, нуждается в постоянной помощи и уходе.

Описание

Болезнь Гоше – генетическая патология, в основе которой лежит снижение функциональности фермента β-глюкоцереброзидазы, обеспечивающей распад продуктов метаболизма в клетке. Заболевание является наследственной ферментопатией, лизосомной болезнью накопления. Код в международной клаасификации болезней 10 пересмотра – Е 75.2.
Название болезнь Гоше получила по фамилии врача, описавшего ее впервые. Он определил тип клеток, которые патогномоничны для данной ферментопатии – макрофаги с накоплениями липидов. Позже в медицинском сообществе их стали называть клетками Гоше.

Болезнь считается редкой, встречается у 1 человека из 50 тысяч населения. Исключение составляет популяция евреев-ашкенази, среди них распространенность патологии – 1:450.

Наследование болезни Гоше – аутосомно-рецессивное. Основой являются мутации гена, который кодирует структуру молекулы фермента бета-глюкоцереброзидазы. Его локализация – регион q21, первая хромосома. Если обе аллели мутантные, то способность фермента расщеплять продукты обмена снижается на 30%. В итоге лизосомы макрофагов накапливают молекулы липидов. Это приводит к хронической активации макрофогальной системы: печень, селезенка и костный мозг становятся увеличенными из-за скопления патологических клеток. У больных развивается спленомегалия (увеличение селезенки), гепатомегалия (увеличение печени), инфильтрация костного мозга, поражение костно-суставной системы.

Общеклинический и биохимический анализ крови

По результатам лабораторного исследования обнаруживается снижение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. По результатам биохимии можно определить, что активность глюкоцереброзидазы понижена.

Ферментный анализ клеток

В качестве материала для исследования используются образцы сухой крови и фибробласты кожи. При болезни Гоше обнаруживают сниженную активность фермента глюкозидазы при ярко выраженном повышении активности фермента под названием хитотриозидаза.

Исследование костной ткани и костного мозга

Чтобы исключить онкологические заболевания системы кроветворения, пациенту проводят исследование костного мозга. При болезни Гоше в нем обнаруживают характерные для этой патологии клеточные структуры.

Для оценки состояния костной ткани назначают денситометрию, МРТ, рентген. У пациента наблюдаются остеопения и остеопороз, очаги остеонекроза.

Диагностика внутренних органов

Самый первый маркер болезни Гоше – увеличение печени и селезенки. Для обнаружения патологии проводят УЗИ органов брюшной полости или МРТ.

Генетический анализ

Если по результатам комплексной диагностики не удается точно определить наличие патологии, назначается специальный ДНК – тест, который подтвердит или опровергнет наличие дефектного гена.

Диагностика

Диагноз болезни Гоше следует рассматривать у лиц с необъяснимой анемией и легкими ушибами, особенно если у них наблюдаются увеличение селезенки и печени и переломы. Диагноз заболевания может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и различными специализированными тестами, в частности тестами (например, ферментным анализом), которые измеряют активность кислой бета-глюкозидазы в лейкоцитах или клетках кожи (фибробластах) и генетическим (ДНК) анализом причинных генных дефектов (мутаций). Примечание: ферментный тест не может надежно обнаружить носителей.

Тест на ферментный анализ — это стандартный инструмент, используемый врачами для диагностики кого-то, у кого, как считается, есть болезнь Гоше, поскольку обычно у этих пациентов низкая активность ферментов глюкоцереброзидазы. Если результаты немного низкие, то врач должен направить человека на генетическое тестирование на наличие мутаций в гене GBA. Генетическое тестирование проводится посредством крови или слюны. Выявление двух причинных дефектов генов в сочетании с результатами ферментных тестов подтверждает диагноз заболевания. Лица, у которых выявлен только один дефект гена, могут быть носителями или, при наличии низкой бета-глюкозидазы, могут быть поражены вторым дефектом гена (мутацией), который не был обнаружен. В этой ситуации пациент может быть направлен к соответствующему генетическому специалисту. Анализ ДНК идентифицирует людей, несущих мутацию в гене GBA, которые могут передать мутацию детям.

Пренатальная диагностика болезни Гоше возможна, если в семье присутствует известная мутация гена GBA. Тестирование может проводиться с помощью амниоцентеза или взятия проб ворсин хориона (БВХ), но это редко, если нет семейной истории болезни Гоше 2-го типа. Во время амниоцентеза образец жидкости, которая окружает плод (амниотическая жидкость), удаляется и анализируется, тогда как БВХ включает в себя удаление образцов ткани из части плацента. Пренатальный диагноз может подтвердить определенный диагноз заболевания, но не определяет тип.

Лечение болезни Гоше

Терапия болезни Гоше в первую очередь направлена на восполнение ферментной недостаточности. Пациент постоянно принимает препараты на основе рекомбинантной глюкоцереброзидазы, которая вводится при помощи внутривенных инъекций. Такое лечение дает положительный эффект при первом и третьем типах заболевания. У некоторых пациентов развитие болезни удается остановить, они могут вести обычный образ жизни.

В США и европейских странах людям с умеренными проявлениями заболевания назначают субстрат – редуцирующую терапию. В качестве лекарств используют ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Их применение уменьшает образование субстрата гликосфинголипидов и замедляет их накопление за счет ускорения катаболизма макромолекул.

Лечение болезни Гоше также включает лекарственную терапию, которая замедляет разрушение костной ткани. В первую очередь это препараты кальция и витамина D, продукты, богатые этим минералом. При инфекционных поражениях костей показана антибактериальная терапия. Для снятия болей назначают нестероидные противовоспалительные препараты.

Для уменьшения неврологической симптоматики используются миорелаксанты, ноотропные препараты.

При втором типе болезни Гоше необходимо следить за дыхательной активностью, своевременно устранять сбои, которые могут приводить к остановке дыхания.

Некоторым пациентам со сфинголипидозом проводится хирургическое удаление селезёнки, пересадка костного мозга.

Прогноз

При первом типе заболевания, ранней диагностике, своевременно начатой заместительной терапии болезни Гоше возможна положительная динамика. Второй тип глюкоцереброзидоза наиболее неблагоприятен, так как протекает более тяжело. Больные дети, как правило, не живут более двух лет. Третья форма болезни Гоше при своевременном диагностировании и адекватном лечении позволяет поддерживать жизненные функции пациента. В противном случае он умирает достаточно быстро от развившихся осложнений.

Жировой гепатоз печени: симптомы и лечение Болезни печени: симптомы и первые признаки Гепатит С: первые признаки и схема лечения Почему печень увеличена — что делать и как лечить? Синдром мальабсорбции: симптомы и лечение Цирроз печени

Продолжительность жизни при болезни Гоше

Наиболее благоприятный исход характерен для первого типа заболевания. Он проявляется поздно и лучше других поддается лечению, что позволяет пациенту дожить до зрелого возраста. При третьем типе продолжительность жизни большинства пациентов ранее составляла 15 – 17 лет, но благодаря усовершенствованию лечения многим удается доживать до 30 – 40 лет.

Самый неблагоприятный прогноз характерен для второго типа. Патологические изменения появляются в первые месяцы жизни, и болезнь быстро прогрессирует. Большинство заболевших умирает в течение первых двух лет жизни.

Затронутые группы населения

Все формы болезни Гоше поражают мужчин и женщин в равных количествах. Заболевание 1-го типа является наиболее распространенным типом, на его долю приходится более 90 процентов случаев среди европеоидной расы. У больных с расстройством 1-го типа обычно симптомы появляются в подростковом возрасте, но возраст начала варьируется от детского до зрелого возраста. Возраст начала болезни Гоше 2-го типа — раннее детство. Возраст начала болезни Гоше 3-го типа варьируется, но расстройство обычно начинается в детстве или в подростковом возрасте. Частота невропатических форм болезни Гоше, то есть доля таких случаев, выше среди не европеоидной расы.

В Штатах приблизительно 6000 человек с болезнью Гоше. В России неизвестно. Расстройство является наиболее распространенным генетическим заболеванием лиц еврейского происхождения ашкеназий, где заболеваемость может достигать 1 на 450 рождений. Этническая распространенность, связанная с болезнью Гоше 2-го или 3-го типа, отсутствует. Однако существует подтип болезни Гоше 3-го типа, который встречается с большей частотой в регионе Норрботтен в Швеции (болезнь Гоше Норрботтена). По оценкам, распространенность среди шведского населения Норрботтена составляет 1 на 50 000 человек.

Источники

1. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше. /Гундобина О.С., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Белогурова М.Б., Букина Т.М., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Новиков П.В. – 2014
2. Национальные клинические рекомендации «Диагностика и лечение болезни Гоше». /Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Мамонов В.Е., Яцык Г.А., Цветаева Н.В., Гундобина О.С., Финогенова Н.А., Сметанина Н.С., Новиков П.В. – 2014.
3. Болезнь Гоше у детей. /Басистова А. А., Баранов А. А., Каганов Б. С., Буканович О. В. – 2004.
4. Болезнь Гоше у детей. /Гундобина О.С., Комарова Е. В., Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Мовсисян Г. Б. – 2013.
5. Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение. /Лукина Е. А. – 2009.
6. Лизосомные болезни накопления: болезнь Гоше. /Давыдова А. В. – 2009.

Лекарства

Фото: unsplash.com

В России зарегистрировано несколько препаратов для проведения ферментозаместительного лечения. Один из них производится с применением клеточных линий, полученных из человеческих фибробластов, другой – из клеточных линий, культивированных из яичников китайских хомяков. Последовательность аминокислот у данных препаратов аналогична таковой в естественной бета-глюкоцереброзидазе, но имеет более длинные цепочки гликанов и некоторые другие структурные отличия, которые облегчают усвоение макрофагами.

Симптоматическая лекарственная терапия болезни Гоше нацелена на уменьшение проявлений остеопороза. Больным назначаются бисфосфонаты, альфакальцидол, соли кальция. Благодаря этим препаратам замедляется или полностью прекращается потеря костной массы, повышается прочность костей, предотвращаются переломы. Для уменьшения болей используются анальгетики.

Народные средства

Болезнь Гоше требует высококвалифицированной медицинской помощи и применения современных лекарственных препаратов для ферментозаместительного лечения. Народные методы при данном заболевании неэффективны, так как патологические процессы обусловлены генетической мутацией и дефицитом фермента.

Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.

ПОИСК ЛЕЧЕНИЯ ПО ВСЕМУ МИРУ ВМЕСТЕ С YELLMED